2016年10月23日訊 目前
隨著這一發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn),完全無藥可治的超級細菌的出現(xiàn)似乎無可避免
,已經成為遲早要面對的問題。印第安那大學教授生物技術實踐教授Karen Bush在2016年度波士頓舉行的美國微生物學會(ASM)上對聽眾表示
,目前,傳染病世界只是“等待”mcr-1質粒找到并進入碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細菌(CRE),從而產生真正無藥可治的超級細菌,“我們希望這一天能遲一點到來”。在此期間
《抗生素耐藥性綜述》,也稱為“O’Neil報告”是由英國政府委托威康信托基金會于2016年5月發(fā)表的
就目前而言
這些問題包括死亡率達30%的敗血癥
最重要的是
普遍共識認為,但凡是通過殺死細菌起效的抗生素藥物
國家過敏和傳染病研究所(NIAID)在2014年報告中
但并不是所有人都認同這一觀點
但Lewis的觀點畢竟是少數(shù)派報告
Lewis的觀點基于如下事實:teixobactin的作用靶點不是蛋白質
萬能藥物被攻破
不管是曾經認為多么無敵的抗生素
萬古霉素是以細菌細胞壁復雜組成部分為靶點的抗生素
而對藥物發(fā)現(xiàn)來說
Spero公司CEO Ankit Mahadevia對BioWorld Today表示,“我們作為藥物開發(fā)者有一種不同的觀點
不論“我們假設耐藥性的問題嚴重程度如何
,我們必須獲得數(shù)據(jù)”,來理解可能導致對一切在研藥物產生耐藥性的潛在機制。耐藥性問題與科學、經融和公眾衛(wèi)生方面息息相關
。當前,耐藥性正在成為公眾健康問題,而科學研究和政治并沒有做出及時的應對原則上
突變、變化或失活
總體看
實際情況下
Lewis認為發(fā)現(xiàn)攻克耐藥細菌新藥的方法在于將研究范圍擴展到他所謂的“微生物暗地帶”--目前能用培養(yǎng)基在培養(yǎng)皿中培育的微生物僅占1%
由此Lewis開發(fā)了Ichip
聯(lián)合治療可幫助恢復或延長藥物療效
β-內酰胺酶抑制是其中最成熟的聯(lián)合治療之一。
β-內酰胺類抗生素是一大類抗生素
2016年6月
,Allecra Therapeutics公司B輪融資中獲得2200萬歐元(2470萬美元)用于AAI202的II期試驗,AAI202是β-內酰胺抗生素和專利保護的超廣譜β-內酰胺(ESBL)抑制劑的組合藥物,設計用于治療革蘭氏陰性菌多藥耐藥感染治療(參見2016年6月16日,BioWorld Today)。難以突破的位點
另一個聯(lián)合治療的例子是Spero公司的SPR741,該藥以革蘭氏陰性菌細胞外膜為靶點
。通常來看
,革蘭氏陰性菌的開發(fā)前景要比革蘭氏陽性菌更為困難,部分原因在于革蘭氏陰性菌多一層細胞膜,使得藥物更難進入細菌。對革蘭氏陰性菌耐藥性是更為棘手的臨床問題,專門設計攻破耐藥性威脅的藥物對革蘭氏陰性菌的活性差
。SPR741如果成功,能拓寬新藥和老藥的有效作用細菌范圍。突出重點
!而抗生素耐藥性中存在所謂的“旁立者現(xiàn)象”
,這種現(xiàn)象存在于抗生素廣譜活性中。包括大腸桿菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌在內的很多細菌共生存活,只有在突破機體防御系統(tǒng)發(fā)生全身感染后才引發(fā)疾病,通常發(fā)生在已經患病或免疫功能低下的患者中。廣譜抗生素使用時
,每個抗生素療程同時影響共生微生物并用抗生素治療的感染,如果共生細菌引起全身感染消滅微生物的同時也為更難以對付的細菌提供了新的缺口,使得其變得難以消除
而窄譜抗生素在臨床應用上卻面臨挑戰(zhàn),很多疾病
,如肺炎,可由多種不同細菌引起,在明確識別真正病因前就要立即開始治療。通過培養(yǎng)細菌發(fā)現(xiàn)患者真正感染的細菌需要花費數(shù)天
,嚴重敗血癥患者中,最極端情況下,治療開始晚1小時,死亡率就能增加7-8%。因此,窄譜抗生素僅適合應用在已知致病細菌
,或存在快速診斷方法的病例。ASM會議上,華盛頓大學醫(yī)學院病理學和免疫學副教授Carey-Ann Burnham向聽眾表示,“圣杯”(“my holy grail”)可以在5個小時內就識別準確感染源。雖然存在重重約束,但窄譜抗生素不斷發(fā)展
,尤其是患者自身免疫對抗窄譜藥物:抗體。2016年6月,F(xiàn)DA抗菌藥物咨詢委員會投票并推薦使用抗體bezlotoxumab(默克公司)用于艱難梭菌預防
。如果獲得批準
,bezlotoxumab將成繼MedImmune 的synagis之后的第二種獲批抗體藥物,用于治療呼吸道合胞病毒感染。MedImmune公司也有兩種抗體進入臨床試驗:MEDI4893和MEDI3902
,分別治療金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。這兩種細菌均被美國傳染病學會稱為ESKAPE病原,ESKAPE病原包括六個病原體,是美國傳染病學強調的需要迫切應對的耐藥菌。Genentech公司使用抗體在細胞內運載抗生素
,這種抗生素-藥物偶聯(lián)復合體也被用于癌癥治療。2015年,該公司報告的臨床前數(shù)據(jù)顯示,抗生素-抗體偶聯(lián)復合體能進入細胞,并殺死細胞中的金黃色葡萄球菌,這種細胞內的金黃色葡萄球菌是復發(fā)性感染源頭。其他窄譜方法包括感染噬菌體病毒
,這種方法尚在開發(fā)早期,但2014年NIAID在報告中強調這種方法在治療耐藥性感染方面具有良好前景不要殺死信使
金黃色葡萄球菌α毒素為靶點的MEDI4893和 bezlotoxumab都是耐藥性風險較低的方法,這種方法被稱為毒力因子靶向
昆士蘭大學的超級解決方案中心研究員Jennifer Martin在ASM微生物會議上表示
ASM會議上
但以毒力為目標也有其缺點
。要想通過FDA抗生素批準流程,最基本的要證明其殺滅細胞的活性,對抗毒力藥物發(fā)生耐藥性的細菌是否會對抗菌藥物同樣耐藥。但該方法并不會像細菌抗生素那樣引起重大的抗生素耐藥性選擇壓力。殺死細菌的另一種方法是忽略細菌一方
,轉而針對宿主免疫系統(tǒng)。ASM微生物會議上,UBC的Hancock對這些作為抗生素輔助方法開發(fā)的藥物作出了概述。Hancock認同對這些方法最終效果的主流觀點。他表示“我首先是一個微生物學家
,不論我們怎么看,耐藥性的產生似乎是無可避免?div id="d48novz" class="flower left">抗生素的發(fā)現(xiàn)
,可說是近代的重要醫(yī)療里程碑,然而這也延伸出了具備抗藥性的「超級細菌」問題。世界衛(wèi)生組織(WHO)拉響警報,近年來,細菌耐藥呈不斷上升趨勢,已成為威脅人類和動物的健康的重大威脅耐藥菌感染后果嚴重
發(fā)表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)期刊的一項研究
數(shù)據(jù)顯示
此前發(fā)表在《自然·微生物學》(Nature Microbiology)期刊的一項社論
研究人員對來自全球中低收入國家和地區(qū)的65,815名兒童健康數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)
另外
研究人員進一步推測
抗生素拯救了無數(shù)生命
2000年至2015年期間
一篇發(fā)表在《Nature Microbiology》期刊的一項社論指出
隨著全球肉類生產加工和消費爆炸性地增長
如今在畜牧業(yè)中抗生素的使用正在迅速失去效力
根據(jù)《時代》報導
,WHO也在2017年建議,只有在同一群飼養(yǎng)動物中確診罹患傳染病的情況下,方得使用抗生素來防止其他健康的動物感染疾病。若獸醫(yī)師非得對動物進行抗生素治療抗生素是生活中很常見的藥物,對多種疾病的治療都有奇效
使用6天克拉霉素沒效果就意味著細菌耐藥,換藥是必需的
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