贏點在哪里——改良型新藥及其案例啟示

2016年10月07日訊 自今年3月份CFDA頒布了新的注冊分類以來，整個制藥行業(yè)也面臨著前所未有的機遇與挑戰(zhàn)。其中，改良型新藥首次被單列，并以2類新藥的全新面目出現(xiàn)，吸引了無數(shù)業(yè)內(nèi)同仁的目光。目前，改良型新藥也已經(jīng)成為整個制藥行業(yè)討論的熱點。

本次論壇邀請到了綠葉制藥項目經(jīng)理馬樂偉先生為我們做了一次改良型新藥的主題演講。他以“贏點在哪里--改良型新藥及其案例啟示”為題，介紹了全球改良型新藥典型的成功案例，分析了這些案例帶給我們的啟發(fā)，并分享了綠葉制藥在改良型新藥方面的成功經(jīng)驗。

贏點在哪里--改良型新藥及其案例啟示

改良型新藥：全球新藥研發(fā)的趨勢

從全球新藥研發(fā)成功率的角度看，改良型新藥的研發(fā)成功率最高。

據(jù)統(tǒng)計，相較于新化學實體藥（NME）和生物藥，改良型新藥在新藥研發(fā)各個階段的成功率都是最高的：從I期臨床到獲批上市的整個過程來看，改良型新藥的成功率為NME的3.6倍，即便與當下全球研發(fā)最火熱的生物藥相比，改良型新藥的成功率也是其2倍。

基于其高臨床成功率的特點，改良型新藥目前已經(jīng)成為全球新藥研發(fā)的趨勢。以美國為例，從2002年到2015年FDA批準的新藥類別及數(shù)量來看，在2010年前后發(fā)生了明顯的變化。2010年之前，505（b）（1）占主導，2010年之后，505（b）（2）逐漸呈上升趨勢，并逐漸趕超505（b）（1），2015年505（b）（2）以46:37的比例超過505（b）（1）。改良型新藥當之無愧地成了全球新藥研發(fā)的主旋律。

改良型新藥的三大特點：

收益高、生命周期長、成功率高

案例分享階段，馬樂偉先生重點介紹了3個在全球范圍內(nèi)取得巨大成功的案例：利培酮、紫杉醇及透皮制劑。

強生在利培酮改良之路上策略非常清晰，共進行了六步升級：利培酮常規(guī)制劑（片劑）→利培酮速釋制劑（口崩片、口服液）→長效注射劑（RisperdalConsta）→代謝產(chǎn)物的緩釋制劑（Invega）→代謝產(chǎn)物前藥的長效注射劑（InvegaSustenna）→代謝產(chǎn)物前藥的超長效制劑（InvegaTrinza）。得益于強生強有力的策略性布局，在利培酮常規(guī)制劑的專利懸崖后，改良型利培酮系列產(chǎn)品的市場迎來了突飛猛進的增長，2015年RisperdalConsta，Invega，InvegaSustenna三個產(chǎn)品僅在美國的市場銷售額就已經(jīng)逼近25億美金。通過對利培酮的改良升級，強生在臨床及市場上都取得了巨大的成功。同時，該案例也體現(xiàn)了改良型新藥“收益高，生命周期長”的兩大特點。

腫瘤領(lǐng)域的經(jīng)典老藥紫杉醇也給我們很大的啟發(fā)。全球第一個上市的紫杉醇制劑Taxol，曾經(jīng)給全球腫瘤患者帶來了希望，并為BMS創(chuàng)造了至少144億美金的全球銷售額。但其溶媒中聚氧乙烯蓖麻油導致的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，嚴重限制了該制劑的應(yīng)用。當然，正是這一點也為全球范圍內(nèi)紫杉醇的改良創(chuàng)造了廣闊的空間。其中，Abraxane在順應(yīng)性及有效性方面較Taxol有了很大的改進，也使其成為全球范圍內(nèi)取得巨大成功的紫杉醇改良性新藥。Cynviloq作為全球第一個獲批的紫杉醇膠束，可能是繼Abraxane的另一重磅產(chǎn)品，2015年5月份，美國華人首富、Abraxane的發(fā)明人黃馨祥博士以13億美金的價格將其全球大部分權(quán)益買斷，體現(xiàn)了Cynviloq的巨大潛力。

得益于國家對醫(yī)藥創(chuàng)新的鼓勵，中國上市許可人制度試點工作已經(jīng)悄然進行。黃馨祥博士與Abraxane及Cynviloq的故事給中國的科學家們無限的鼓勵：通過智慧創(chuàng)造屬于自己財富的時代儼然已經(jīng)到來！

馬樂偉先生進一步介紹了日本久光在透皮制劑領(lǐng)域堅持170年的成功案例，這個案例給我們另外一個啟發(fā)：制藥企業(yè)的成功絕非產(chǎn)品多元化一條路，在任何一個領(lǐng)域做到全球領(lǐng)先，同樣可以稱霸世界。

改良型新藥的成功三要素：

臨床需求、合作意識、工匠精神

在如何做好改良型新藥方面，馬樂偉先生建議注重三點：密切關(guān)注臨床需求；保持開放的合作態(tài)度；根據(jù)企業(yè)自身優(yōu)勢確定發(fā)展戰(zhàn)略，并持之以恒的堅持下去。

在關(guān)注臨床需求方面，不僅要關(guān)注患者的需求，更要關(guān)注醫(yī)護人員的需求，這一點是大部分企業(yè)很容易忽略的。此外，還要密切關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，這要求企業(yè)一定要重視醫(yī)學團隊的建設(shè)，這一團隊在中國未來的新藥研發(fā)方面將起到至關(guān)重要的作用。

在戰(zhàn)略層面，馬樂偉先生引用了RobertLanger教授的“創(chuàng)新研發(fā)3P法則”。他認為，做好改良型新藥也離不開3個P，即：Platform，Paper，Patent。

綠葉制藥的成功經(jīng)驗

綠葉制藥實際上就是“創(chuàng)新研發(fā)3P法則”的踐行者。通過近15年的堅持，目前也取得了一系列的成果。

在Platform方面，綠葉制藥擁有“長效及緩釋技術(shù)、脂質(zhì)體及靶向給藥技術(shù)、新型化合物”三大平臺。每個平臺上都有多個產(chǎn)品處于不同研究階段；Paper方面，綠葉制藥積極與全球多所知名高校及科研單位開展合作，發(fā)表了多篇高影響因子的國際期刊論文，在醫(yī)藥行業(yè)具有較高的影響力；Patent方面，截止今年8月底，綠葉制藥在國內(nèi)已授權(quán)專利有285項，有效在申請專利39項，國外已授權(quán)專利130項，有效在申請專利59項。綠葉制藥也是第一批全國知識產(chǎn)權(quán)示范企業(yè)。

國際化方面，綠葉制藥目前有5個產(chǎn)品在國際注冊。除目前處于NDA階段的LY03004（利培酮緩釋微球肌肉注射劑）外，綠葉制藥還有LY03003、LY03005、LY01005以及LY02405等項目，分別在中美兩國處于不同的臨床試驗階段。

其中，LY03003為全球首個治療帕金森病的緩釋微球制劑，可以很好地減輕“開關(guān)”現(xiàn)象給患者帶來的痛苦，目前在美國完成了I期臨床研究；LY03005為治療中至重度抑郁癥的緩釋片，為一種5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺三重攝取抑制劑，與市場上已有的雙攝取抑制劑相比，起效更快，能有效改善快感缺失、體重增加等副作用，目前已經(jīng)在中美兩國完成I期臨床試驗；LY01005為注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球，用于治療前列腺癌及絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期的乳腺癌，有望為臨床提供更多選擇，目前該項目已經(jīng)進入中美兩國I期臨床階段。LY02405為血脂康膠囊，該產(chǎn)品為大規(guī)模循證醫(yī)學證明的純中藥調(diào)脂藥物，目前已經(jīng)在美國完成II期臨床試驗。

結(jié)語

全球新藥研發(fā)失敗的風險越來越高，開發(fā)新靶點的NME藥物也越來越難。在當前國家大力鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)的大背景下，改良型新藥具有“高臨床成功率、高收益、長生命周期”等特點，對于有志于創(chuàng)新的企業(yè)，改良型新藥不失為一種理想的選擇。

仿制藥和改良型2.2中處方工藝不同區(qū)別在哪里

1、研發(fā)過程不同
原研藥需要經(jīng)歷4期臨床試驗。其中，Ⅰ期臨床試驗在動物上進行，Ⅱ、Ⅲ期都在患者人群中進行，上市后還要進行Ⅳ期臨床試驗。這整個流程往往要耗時十余年時間，涉及數(shù)千名患者，才能全面地考察一種新藥的有效性和安全性。
仿制藥則只需要進行一個規(guī)模較小的“生物等效性試驗”，考察它和對應(yīng)原研藥的吸收速度、程度，只要為原研藥的80%~125%即可假設(shè)其與原研藥療效相同；試驗人群也大多為年輕的健康人群，而非病人。
2、質(zhì)量和有效性不同
原研藥和仿制藥的質(zhì)量和有效性、安全性有一定差距。主要體現(xiàn)為幾大塊：
組分含量的差異：臨床上資料反映同一藥品，不同品牌(原研藥和仿制藥)，組分含量的差異導致產(chǎn)品療效有差異。
雜質(zhì)及殘留物：藥物原料的純度不夠純，在生產(chǎn)、運輸、貯存過程中藥品或者藥物原料中都可能混入雜質(zhì)或者發(fā)生降解，影響藥品中活性成分的含量與穩(wěn)定性。包裝材料：包裝材料需要質(zhì)量上過關(guān)、并且穩(wěn)定適合該藥物，否則可能會引起藥物中的活性成分的遷移、吸附，導致藥品失效，甚至會產(chǎn)生毒副作用影響健康?？偟膩碚f，以上的三點，其中的雜質(zhì)研究是影響到藥品質(zhì)量非常重要的一項，可以說保證雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量控制與保證的關(guān)鍵因素。
3、生產(chǎn)工藝不同，由于原研藥和仿制藥在生產(chǎn)工藝和制劑技術(shù)水平的不同和差距，所造成的藥品的批次間、甚至一瓶瓶間的差異不同，可能會導致其質(zhì)量以及藥效出現(xiàn)明顯的區(qū)別。在原料藥符合要求的大前提下．產(chǎn)品的雜質(zhì)水平則取決于處方工藝。如果雜質(zhì)水平超過標準值，應(yīng)當盡力去完善工藝?？偨Y(jié)來說，制劑工藝的提升提高對于縮短仿制藥和原研藥的差距很關(guān)鍵。
4、安全性不同，原研藥品試驗檢驗和臨床試驗和仿制藥相比，時間較長。這些藥品試驗和臨床試驗的目的主要用于表明或有力證明該藥品的療效和安全性。仿制藥是不需要經(jīng)過II、Ⅲ、IV期臨床試驗，由于未經(jīng)過II、Ⅲ、IV期臨床試驗的有力驗證，缺乏足夠有力的臨床數(shù)據(jù)，所以很大一部分的實際效果并不能全面評估。此外毒副作用的實驗檢驗時間不是很長，難以全面、準確地反映其實際性能。
4、價格不同，價格因素的話，主要分為顯性成本和隱形成本。顯性成本為原料成本、包裝外形等；而隱形成本為臨床試驗，審批過程，知識產(chǎn)權(quán)、生產(chǎn)成本，研究開發(fā)。事實上，隱形成本是更大的一部分。仿制藥的成本主要體現(xiàn)為顯性成本，價格比原研藥便宜很多，這也是為什么現(xiàn)在在我國家臨床應(yīng)用上用仿制藥來代替原研藥的現(xiàn)象比較普遍。

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