全球新藥研發(fā)探索新的最佳組合(新藥研發(fā)過(guò)程要注意哪些問(wèn)題？)

2016年10月07日訊 吉利德是一個(gè)很好的例子。從2005年的190億美元市場(chǎng)值飆升到現(xiàn)在的1070億美元市值，得益于它的抗病菌研發(fā)線和產(chǎn)品線的穩(wěn)健增長(zhǎng)。吉利德的HIV部門除了在市場(chǎng)上取得極為明顯的領(lǐng)先地位外，其研發(fā)線不斷通過(guò)雞尾酒式復(fù)方療法保持一種穩(wěn)定的更新節(jié)奏。從2001年的第一個(gè)HIV/AIDS藥Viread起，持續(xù)的貢獻(xiàn)了Emtriva（2003）， Truvada（2004），Atripla（2006）， Complera（2011）， Stribild（2012）， Vitekta（2014）， Tybost（2014），Genvoya（2015）， Odefsey（2016）， Descovy（2016）。因此HIV/AIDS研發(fā)部是吉利德科學(xué)公司安身立命的基石。

另一方面，從2011年底收購(gòu)在研的丙肝新藥開始，吉利德幾年的時(shí)間，市值跳躍式增長(zhǎng)了數(shù)倍，最高的時(shí)候甚至達(dá)到1500億美元。成也蕭何，敗也蕭何。從2013年第一個(gè)HCV藥Sovaldi,到Harvoni（2014）， 再到Epclusa（2016），盡管新藥在密集的更新?lián)Q代，但由于這些HCV藥的極高治愈率，市場(chǎng)的規(guī)模將不可持續(xù)。因此今年起吉利德已經(jīng)明顯的銷售下降，盡管整體來(lái)說(shuō)其研發(fā)線仍很強(qiáng)大，留下一個(gè)巨大的短期失檔。這也就是市場(chǎng)一味督促吉利德去收購(gòu)來(lái)彌補(bǔ)研發(fā)線以彌補(bǔ)營(yíng)收落差的原因。

吉利德的例子并不是一則成功學(xué)的范例，只不過(guò)是為了從多個(gè)面相來(lái)討論真正的創(chuàng)新型大藥廠們?nèi)绾尾拍芡ㄟ^(guò)各種方式讓自己的研發(fā)線更加穩(wěn)健。

第一技：大公司并購(gòu)

為了應(yīng)付專利懸崖和可預(yù)期的營(yíng)收減少，10年間發(fā)生不少大公司并購(gòu)。著名的例子包括輝瑞并購(gòu)惠氏和默沙東并購(gòu)先靈葆雅等。這種大規(guī)模合并后，發(fā)生的后果就是動(dòng)輒上萬(wàn)人的裁員，合并后的研發(fā)線做大規(guī)模整合，一些后來(lái)發(fā)現(xiàn)有希望的在研產(chǎn)品也可能在混亂中流出到小公司中。與其說(shuō)是加強(qiáng)研發(fā)線，這種大規(guī)模并購(gòu)本質(zhì)來(lái)說(shuō)更像是一種金融工程。這種合并后的一個(gè)后遺癥是公司各部分更加臃腫更加官僚化，一些研發(fā)的進(jìn)展反而變的拖沓。為了應(yīng)付這種情況，就是不斷的縮減內(nèi)部架構(gòu)資源，并把很多項(xiàng)目外包出去。這也就可以看到這十年CRO公司茁壯成長(zhǎng)，從業(yè)人員翻番。

第二技：CRO崛起和虛擬公司

過(guò)去的十年CRO公司從輝瑞和默沙東這樣的大公司中獲得源源不斷的訂單，因此也崛起了不少公司。比較有名的包括昆泰， PRA, PPD, 科文斯， Parexel，inVentive Health,Charles River Laboratories, Chiltern, 和INC Research等等。中國(guó)著名的CRO藥明康德也是適逢其時(shí)成長(zhǎng)非常迅速。

除了這些全功能的CRO公司，還有大量的提供某部分項(xiàng)目服務(wù)的提供商FSP公司也迅速成長(zhǎng)著。整個(gè)市場(chǎng)預(yù)計(jì)到2017年超過(guò)320億美元。放眼今天，可以說(shuō)，幾乎沒(méi)有一個(gè)藥能夠完全脫離CRO公司的參與。包括藥明康德在內(nèi)的一些CRO發(fā)展到一定階段，也都躍躍欲試自己開發(fā)新藥，還有建立自己的風(fēng)投部門，拓展版圖。

伴隨CRO行業(yè)崛起的另外一個(gè)現(xiàn)象就是出現(xiàn)一些虛擬公司。藥物研發(fā)行業(yè)是一個(gè)知識(shí)密集型的行業(yè)，同時(shí)也是一個(gè)高成本的行業(yè)，虛擬的研發(fā)公司恰恰提供另外一個(gè)方向的可能：幾乎沒(méi)有雇員，沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室，沒(méi)有臨床開發(fā)人員，沒(méi)有生產(chǎn)工廠，因?yàn)槿慷伎梢酝獍鋈?。在這個(gè)虛擬商業(yè)模型背后需要的是特別有行業(yè)經(jīng)驗(yàn)的管理人員去協(xié)調(diào)一切并保證資金支持的連續(xù)性。圣地亞哥的Tioga Pharmaceuticals公司就是一個(gè)例子，這個(gè)公司只有兩個(gè)全職員工，有藥物處于3期臨床試驗(yàn)中，還獲得FDA的快速審評(píng)認(rèn)定資格。另外一個(gè)例子就是Alkeus Pharmaceuticals，全公司沒(méi)有發(fā)薪水的員工，創(chuàng)建者LeonideSaad還經(jīng)常去麻省理工蹭教室用來(lái)開會(huì)。這樣的小型初創(chuàng)公司也有成百上千。有成功的也有失敗的。

第三技：資產(chǎn)再配置

除了外包之外，大公司優(yōu)化其研發(fā)開發(fā)線的另外一個(gè)手段就是資產(chǎn)再配置。方法包括剝離，出售，互換，或聯(lián)合合作部分在研產(chǎn)品。

剝離的例子有2013年艾伯維從雅培分離出來(lái)，艾伯維專注新藥研發(fā)，而老的雅培則保留醫(yī)療器械和大眾消費(fèi)品等部門。此外，還包括艾爾建把仿制藥業(yè)務(wù)出售給最大仿制藥公司梯瓦，BMS把糖尿病業(yè)務(wù)出售給AZ，GSK把腫瘤業(yè)務(wù)賣給諾華，而諾華則把疫苗業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)讓給GSK。而聯(lián)合的案例包括GSK和輝瑞匯集旗下的艾滋病藥業(yè)務(wù)組建ViiV Healthcare公司。

第四技：傳統(tǒng)的收購(gòu)和授權(quán)合作

大公司的專利懸崖加上內(nèi)部的研發(fā)無(wú)法保持公司發(fā)展的速度，但因?yàn)橛械氖乾F(xiàn)金，所以這十年迅速發(fā)展了各種各樣的辦法來(lái)發(fā)展自己的編外研發(fā)線。拓展研發(fā)線的主流方法仍然是收購(gòu)或者授權(quán)合作。大公司至少75%以上的藥物都是通過(guò)收購(gòu)或合作獲得的。隨著大公司越來(lái)越依靠這種外來(lái)的研發(fā)產(chǎn)品，公司的商業(yè)開發(fā)部門也變得像和研發(fā)一樣互通成同義詞。

很多著名大藥幾乎都是靠收購(gòu)或合作獲得的。例子包括吉利德收購(gòu)Pharmaset獲得Sofosbuvir，BMS收購(gòu)Medarex獲得Nivolumab和Ipilimumab, 默沙東并購(gòu)先靈葆雅后獲得的Pembrolizumab，強(qiáng)生和Pharmacyclics合作獲得Ibrutinib一半權(quán)益，等等。一些生物科技公司發(fā)展到一定階段，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的研發(fā)能力，也往往被整體吞并掉。例如羅氏收購(gòu)基因泰克，AZ收購(gòu)Medimmune, 賽諾菲收購(gòu)健贊，武田制藥收購(gòu)millennium等。這類收購(gòu)發(fā)生后，往往都是仍然讓其獨(dú)立運(yùn)營(yíng)。

通過(guò)授權(quán)引入也是另外一大手段，這往往發(fā)生在臨床早期。一方面處于這時(shí)候的在研藥，其風(fēng)險(xiǎn)還沒(méi)有完全排除，所以大公司喜歡通過(guò)合作授權(quán)的方式，給予較少的首付款；而對(duì)于小公司來(lái)說(shuō)，急需大量資金進(jìn)行下一步臨床開發(fā)，和大公司合作不僅獲得資金支持，也能獲得豐富的項(xiàng)目開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，從而降低風(fēng)險(xiǎn)提高成功率。一個(gè)和大公司合作的產(chǎn)品，往往價(jià)值也會(huì)大增，因?yàn)檫@相當(dāng)于被驗(yàn)證過(guò)的。

第五技：公司風(fēng)投

為了拓展研發(fā)線，近些年來(lái)大藥企們還仿照風(fēng)投公司，創(chuàng)建自己的風(fēng)投部門或獨(dú)立實(shí)體。包括GSK、禮來(lái)、諾華、輝瑞、默沙東、安進(jìn)、新基等等都建立自己的風(fēng)投基金。這些風(fēng)投基金很大程度已經(jīng)離開母公司的決策，獨(dú)立決策去投資非常早期的一些初創(chuàng)公司，而退出機(jī)制也和風(fēng)投公司一模一樣。

因?yàn)橛羞@些公司風(fēng)投的存在，相對(duì)獨(dú)立，就可以跳出窠臼，逃離一些固有思維，更激進(jìn)地去擁抱最新最前衛(wèi)的技術(shù)。這些還處于苗頭的新技術(shù)由于具有巨大潛力但又非常初期，大公司是不大可能用收購(gòu)和合作來(lái)覆蓋到的。因此，這種公司風(fēng)投的方式就能夠進(jìn)一步拓展研發(fā)線，跟進(jìn)時(shí)代最前沿的技術(shù)。

近些年不少收購(gòu)案背后都活躍著這些風(fēng)投公司。比如被吉利德收購(gòu)的Nimbus就有GSK和禮來(lái)風(fēng)投的投資，強(qiáng)生2014年收購(gòu)的AliosBioPharma背后就有諾華、GSK、諾和諾德和羅氏的風(fēng)投，這樣的例子非常多，大公司非常擅長(zhǎng)利用它們手頭的現(xiàn)金和豐富的經(jīng)驗(yàn)。

第六技：公開創(chuàng)新模型

大公司用各種辦法和大學(xué)、研究所合作，今年來(lái)在投資行業(yè)倡導(dǎo)的公開創(chuàng)新模型（Open Innovation models）屬于這一類。

這種模式把研發(fā)拓展到學(xué)院里，類似于NIH這樣的國(guó)立科研機(jī)構(gòu)。例如輝瑞的療法創(chuàng)新中心在美國(guó)生物科技公司最熱門的地方包括波士頓、舊金山、圣地亞哥和紐約建立辦公室，把科學(xué)家和學(xué)院研究者直接放在一起共同研究。這個(gè)中心不僅和超過(guò)包括加州大學(xué)舊金山分校在內(nèi)的23個(gè)院校合作，給予他們研究經(jīng)費(fèi)，更開放自己內(nèi)部資源供這些學(xué)院研究者使用。

其他的例子還包括禮來(lái)的藥物探索公開創(chuàng)新和AZ的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物探索公開創(chuàng)新。其他一線大公司如GSK, UCB, 安進(jìn)，默沙東等等都有自己的公開創(chuàng)新項(xiàng)目。

所有的這些編外研發(fā)幾乎涵蓋從學(xué)院的初期探索一直到最有價(jià)值的后期產(chǎn)品。這些努力就是打造一個(gè)靈活、生生不息的新藥研發(fā)臨床管線。大型公司不斷的演變?yōu)樽罱K產(chǎn)品開發(fā)商，通過(guò)伸向行業(yè)的各個(gè)角落吸取營(yíng)養(yǎng)成分，也奠定這這些公司處于行業(yè)金字塔頂端的地位。

新藥研發(fā)過(guò)程要注意哪些問(wèn)題？

一、市場(chǎng)因素

市場(chǎng)是決定產(chǎn)品生命的最終裁判。因此，對(duì)一個(gè)項(xiàng)目論證，必須首先對(duì)其進(jìn)行市場(chǎng)論證。這就需要有專門的市場(chǎng)調(diào)研人員去做出切實(shí)的分析對(duì)比數(shù)據(jù)。還要考慮的就是新藥開發(fā)出來(lái)時(shí)，在3-5年的時(shí)間里市場(chǎng)變化預(yù)測(cè)等情況。

流行病學(xué)調(diào)研－－流行病學(xué)調(diào)研是對(duì)市場(chǎng)容量的調(diào)研，主要了解藥物主治疾病的發(fā)病情況。發(fā)病率高，市場(chǎng)容量就大，如糖尿病、心腦血管病、老年癡呆癥、老年骨質(zhì)疏松、病毒性疾病、惡性腫瘤、老年人尿失禁等都是發(fā)病率很高的疾病，這類藥物市場(chǎng)前景較好。當(dāng)然，對(duì)某些小病種（如帶狀皰疹、胰腺炎等）具有特效的治療藥，也有較穩(wěn)定的市場(chǎng)。

同類產(chǎn)品的調(diào)研－－科學(xué)技術(shù)發(fā)展到今天，可以說(shuō)沒(méi)有哪種病的治療僅依靠一種藥物。市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)要求新產(chǎn)品必須具有獨(dú)特之處。同類品種的銷售數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)趨勢(shì)，由此一般可以判斷該品種是處于發(fā)展中的那一個(gè)階段，如成長(zhǎng)期，成熟期，還是衰退期。因此，要盡可能全面地進(jìn)行同類產(chǎn)品的資料收集和比較。在對(duì)待開發(fā)品種和上市的同類產(chǎn)品比較時(shí)，應(yīng)注意以下幾個(gè)方面的問(wèn)題：一、療效是不是更好；二、毒副作用是不是更低；三、劑型和劑量是不是更便于使用；四、包裝是不是便于病人攜帶；五、市場(chǎng)價(jià)格是不是更便宜等等。

成長(zhǎng)性市場(chǎng)：選擇可用于預(yù)防治療新疾病譜的藥物作為研究課題。作為臨床上緊缺甚至空白的藥物必然有很強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。比如：用于治療因社會(huì)節(jié)奏加快引起的功能紊亂如抑郁、內(nèi)分泌失調(diào)、性功能障礙等藥物自上個(gè)世紀(jì)90年代開始成為研究的熱點(diǎn)，在臨床上陸續(xù)得到了廣泛使用，市場(chǎng)前景持續(xù)看好；又如：部分疾病如中風(fēng)、更年期綜合癥等攜病癥群不斷趨于年輕化，開發(fā)預(yù)防和治療此類疾病的藥物應(yīng)該有不錯(cuò)的市場(chǎng)前景。

成熟性市場(chǎng)：選擇開發(fā)采用新工藝、新制劑、新給藥途徑、新質(zhì)控方法、新作用機(jī)理的藥物作為研究課題。即使是市場(chǎng)上趨于飽和，競(jìng)爭(zhēng)過(guò)度的產(chǎn)品，只要我們能將其進(jìn)行技術(shù)優(yōu)化處理，也能重新贏得競(jìng)爭(zhēng)力。比如市場(chǎng)泛濫的”板藍(lán)根顆?！敖?jīng)過(guò)指紋圖譜技術(shù)控制其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，提升了產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力和市場(chǎng)增長(zhǎng)點(diǎn)；“霍香正氣水”經(jīng)劑型改革成“霍香正氣軟膠囊”后，大大增加了使用人群，提高了市場(chǎng)占有率；“（右旋）氧氟沙星”經(jīng)改變手性結(jié)構(gòu)成“左旋氧氟沙星”后，使臨床療效大為增強(qiáng)，毒副作用也明顯降低，成為當(dāng)時(shí)市場(chǎng)銷售額增長(zhǎng)最快的藥品之一

隱性市場(chǎng)：選擇開發(fā)社會(huì)效益好的藥物作為研究課題。此類項(xiàng)目能更多地得到政府組織的資助，并能更多地引起公眾關(guān)注，促進(jìn)提升經(jīng)濟(jì)效益。

1、開發(fā)防治毒品成癮、艾滋病、感染性疾病等社會(huì)性問(wèn)題疾病的藥物

2、開發(fā)防治老幼婦孺等弱勢(shì)癥群疾病的藥物；

3、開發(fā)能增加當(dāng)?shù)卣?jīng)濟(jì)收入的藥材資源，并進(jìn)行深度研究和項(xiàng)目轉(zhuǎn)化；

4、開發(fā)珍稀名貴藥材的代用品。

二、技術(shù)因素

技術(shù)可行性決定了開發(fā)的難易程度和投入大小，這是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的另一個(gè)重要方面，對(duì)項(xiàng)目的技術(shù)性論證應(yīng)包括以下幾個(gè)方面：

（1）原輔料來(lái)源－－中藥應(yīng)了解：①有無(wú)非標(biāo)準(zhǔn)化藥材，如果屬無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的藥材，要先建立藥材標(biāo)準(zhǔn)，這樣工作量會(huì)很大。②有無(wú)使用毒性藥材，這牽涉到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及臨床方面的難易程度。③有無(wú)國(guó)家保護(hù)品種如穿山甲等，這個(gè)問(wèn)題直接影響到大生產(chǎn)的供應(yīng)。④原料的來(lái)源是否充裕，這關(guān)系到藥物可持續(xù)生產(chǎn)的問(wèn)題，須引起足夠重視，尤其是使用野生植物藥涉及到資源再生問(wèn)題。西藥應(yīng)了解：原料供應(yīng)是否能否國(guó)產(chǎn)化和工藝的難易程度，否則，輔料也會(huì)影響項(xiàng)目進(jìn)度。

（2）藥學(xué)部分－－主要包括工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究。首先是工藝的可行性、實(shí)用性和先進(jìn)性。工藝的改進(jìn)必須堅(jiān)持先進(jìn)性、實(shí)用性與可行性相結(jié)合的原則。質(zhì)量控制指標(biāo)及方法的建立，也要反復(fù)論證。有些成分含量雖高，但穩(wěn)定性差，波動(dòng)太大，都不可作為指標(biāo)成分；另外，檢測(cè)方法對(duì)檢測(cè)儀器的要求，直接牽涉到項(xiàng)目開發(fā)的投入和企業(yè)的承受能力。產(chǎn)品采用劑型的穩(wěn)定性，也是很重要的，它既影響療效，也影響市場(chǎng)。這一點(diǎn)必須了解清楚，以免給后期工作帶來(lái)不必要的麻煩。具體分述如下：

1．合成路線

①分析合成路線：判斷合成路線是難，還是容易，或是不可能的；

②分析合成原料的來(lái)源：判斷起始原料或中間體是不容易獲得，還是易得，或是不可能得到；并對(duì)外聯(lián)系各原料或中間體；

③對(duì)合成設(shè)備的分析：對(duì)每步驟所需的設(shè)備進(jìn)行分析，若無(wú)此設(shè)備，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備的多個(gè)廠家，并聯(lián)系；

④對(duì)合成成本的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。

2．制劑

①分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易，或是否可能制備；

②分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對(duì)外聯(lián)系各原輔料；

③對(duì)制劑設(shè)備的分析：對(duì)該制劑所用的設(shè)備進(jìn)行分析，對(duì)照現(xiàn)有設(shè)備，不足的設(shè)備對(duì)外聯(lián)系，對(duì)特殊設(shè)備則作詳細(xì)考察后，再作決定；

④對(duì)制劑成本的分析：判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費(fèi)用。

3．質(zhì)量研究

①對(duì)質(zhì)量研究資料進(jìn)行分析：判斷該分析方法的可行性；

②對(duì)檢測(cè)儀器進(jìn)行分析：判斷是否需購(gòu)買新儀器；并對(duì)外進(jìn)行聯(lián)系；

③對(duì)質(zhì)量研究所需的化學(xué)試劑進(jìn)行分析：判斷所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯(lián)系；

④對(duì)對(duì)照品進(jìn)行分析：包括兩方面內(nèi)容，即正式需要的對(duì)照品及6號(hào)資料所需的對(duì)照品；

（3）藥理毒理部分－－論證時(shí)應(yīng)了解藥效研究有無(wú)規(guī)范的動(dòng)物模型。新藥指導(dǎo)原則中無(wú)法包括提供所有疾病的研究模型。如果待開發(fā)項(xiàng)目沒(méi)有已知模型，重新建立模型難度又很大，這樣的項(xiàng)目最好緩上。毒理研究對(duì)動(dòng)物有無(wú)特殊要求，例如治療艾滋病的藥物是很有前景的項(xiàng)目，但對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的要求較高，所以介入單位較小。

（4）臨床部分－－藥物的用法用量、療程和臨床周期與投入有直接關(guān)系，對(duì)這些問(wèn)題應(yīng)有清晰的了解。另外，研究單位提供的臨床研究方案是否可行，指導(dǎo)原則有無(wú)現(xiàn)成的方案等等，均要進(jìn)行論證。

（5）對(duì)于仿制和該劑型的開發(fā)時(shí)，還應(yīng)該注意查詢?cè)瓨?biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)的注冊(cè)申報(bào)情況。在設(shè)計(jì)新的劑型時(shí)，還需要考察原劑型的用法用量，以保證開發(fā)的劑型不但新穎，而且更安全有效。

三、療效和安全因素

藥品是一種特殊的商品，其特殊性在于：特定人群在特定時(shí)間及周期性內(nèi)使用；具有治病救人的特點(diǎn)；使用不當(dāng)可以引起身體損害的特點(diǎn)；必須在指定的地方購(gòu)買，如藥店或醫(yī)院，不能隨意渠道流通等。

所以以上特點(diǎn)界定了藥品必須有效，沒(méi)有效果患者不會(huì)使用或者重復(fù)使用，即使開發(fā)出來(lái)，也不會(huì)有市場(chǎng)前景。

所以立項(xiàng)的新藥必須療效要確切，療效比目前臨床上主要產(chǎn)品療效還優(yōu)越最好，在對(duì)比時(shí)包括中、西藥。

藥品安全性也是如此。在立項(xiàng)前，應(yīng)對(duì)同類產(chǎn)品的不良反應(yīng)進(jìn)行跟蹤調(diào)研，有的不良反應(yīng)對(duì)設(shè)計(jì)的劑型是有限制的。藥物制劑的設(shè)計(jì)研究對(duì)發(fā)揮藥物療效、減少不良反應(yīng)關(guān)系極大，如氟喹諾酮類藥物中光毒性最強(qiáng)的沙星類藥物作成滴眼劑，據(jù)報(bào)道，美國(guó)全身用藥臨床試驗(yàn)1585例中就有126例（7.9%）發(fā)生光毒性反應(yīng)，有的口服一次即可發(fā)生，為此FDA已向醫(yī)生發(fā)出警告，并在說(shuō)明書中注明本品限用于：①院外獲得性肺炎感染；②慢性支氣管炎急性發(fā)作，并注明在用藥期間及停藥后5d內(nèi)避免接觸日光、陽(yáng)光及紫外光，且發(fā)生光毒性反應(yīng)的患者在癥狀未恢復(fù)及癥狀消失后5d之內(nèi)仍不能接觸日光、陽(yáng)光及紫外光，以免光毒性再次發(fā)作。鑒于以上原因，該品作成滴眼劑局部使用，安全性是無(wú)法保證的。

四、知識(shí)產(chǎn)權(quán)因素

項(xiàng)目論證時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)專利情況，應(yīng)通過(guò)權(quán)威機(jī)構(gòu)進(jìn)行專利、行政保護(hù)及保密品種的檢索，以免侵權(quán)。特別是合成路線的專利、制劑工藝的專利等。除專利因素外，還應(yīng)該關(guān)注藥品監(jiān)測(cè)期和中藥保護(hù)品種等情況?？梢杂行б?guī)避開發(fā)品種的產(chǎn)權(quán)糾紛，亦可以在開發(fā)新產(chǎn)品時(shí)及時(shí)申請(qǐng)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，以增加新產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力和獨(dú)家性的產(chǎn)權(quán)壁壘。

有一種可能是在立項(xiàng)時(shí)查不到相關(guān)的專利，項(xiàng)目進(jìn)展了一定程度人家的專利出來(lái)了，這里不要輕易放棄，要看如何能避開，做全面分析。

五、成品成本因素

做為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須全面考慮各種成本，拿出預(yù)算，并對(duì)開發(fā)成功后的藥物可能上市價(jià)格做一個(gè)相關(guān)成本核算。改劑型藥和仿制藥要尤其注意。

六、國(guó)家行政政策因素

一個(gè)藥品要順利完成注冊(cè)過(guò)程，必須符合國(guó)家相關(guān)法規(guī)，以及《藥品注冊(cè)管理辦法》為基礎(chǔ)制定的藥品注冊(cè)程序、藥品形式審查要點(diǎn)、藥品審評(píng)要點(diǎn)、藥品注冊(cè)受理要求以及日前國(guó)家局頒布的化藥的一些指導(dǎo)原則等等，建議：除此之外，應(yīng)及時(shí)查看了解國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局主頁(yè)上，有無(wú)該藥品的一些新的注意信息；檢索有審評(píng)中心對(duì)該藥品、該注冊(cè)分類、該類藥品的審評(píng)要求以及審評(píng)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題等。以準(zhǔn)確把握國(guó)家的注冊(cè)評(píng)審政策動(dòng)態(tài)，明確該品種應(yīng)該注意那些問(wèn)題，特別是產(chǎn)品歸屬及注冊(cè)類別的判斷一定要準(zhǔn)確！應(yīng)密切關(guān)注新藥研究和開發(fā)注冊(cè)申請(qǐng)動(dòng)態(tài)，以免撞車。

七、?企業(yè)自身因素

企業(yè)實(shí)際情況，研發(fā)新品種不能脫離企業(yè)實(shí)際。企業(yè)的實(shí)際包括：

（1）生產(chǎn)范圍：有沒(méi)有通過(guò)GMP認(rèn)證的該類藥品生產(chǎn)線，如果進(jìn)行擴(kuò)項(xiàng)，擴(kuò)項(xiàng)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)都應(yīng)在考慮問(wèn)題之列；

（2）營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)：長(zhǎng)期做抗生素的，該領(lǐng)域網(wǎng)絡(luò)健全，渠道通暢，然后再改做心腦血管產(chǎn)品，怎么搭建網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)展渠道？搞不好等到費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢搭建好網(wǎng)絡(luò)，市場(chǎng)已經(jīng)變化了；

（3）資本實(shí)力：不顧企業(yè)自身的資本情況，盲目投資新品，或者上大項(xiàng)目，最終導(dǎo)致資金鏈斷裂，現(xiàn)金流枯竭，企業(yè)難以為繼，只好被兼并、破產(chǎn)、關(guān)門。

八、其他因素

有的項(xiàng)目是別的單位提供的，這些單位多數(shù)是已做過(guò)文獻(xiàn)檢索，或走通了合成路線、制劑工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等前期基礎(chǔ)工作。作為合作伙伴，要特別了解該單位的合成力量及工作質(zhì)量。工藝的研究是基礎(chǔ)的基礎(chǔ)，這里出問(wèn)題會(huì)影響整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)度，甚至導(dǎo)致項(xiàng)目的失敗。

二是有的項(xiàng)目是委托別的研究單位進(jìn)行開發(fā)，新藥開發(fā)是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科協(xié)作。特別是藥理毒理及臨術(shù)研究，它必須由指定單位完成，應(yīng)認(rèn)真了解委托研究方的實(shí)力，是否具有研究資格，有沒(méi)有進(jìn)行過(guò)新藥開發(fā)的成功案例，學(xué)科帶頭人在該領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)狀況，整體研究實(shí)力如何，這些都是很重要的。在與委托方簽訂《新藥開發(fā)委托協(xié)議書》時(shí)，還應(yīng)對(duì)合同的開發(fā)周期、分期付款以及違約處罰等都要做詳細(xì)的規(guī)定。

對(duì)于一個(gè)產(chǎn)品而言，要想成功，除了具備以上的特點(diǎn)還不行，也必須具有明顯的特色，這種特色可以是產(chǎn)品本身具有的，也可以是在市場(chǎng)的特定環(huán)境下產(chǎn)生的，如填補(bǔ)了市場(chǎng)空白，這不是產(chǎn)品自身的，而是相關(guān)市場(chǎng)所造就的，但是最好不要是人為的特點(diǎn)，如產(chǎn)品的外包裝等。產(chǎn)品的特色不在于多，而在于精，在于具有明顯區(qū)別于其他品種的明顯特征，并且這種特色最好是實(shí)用性的。只有具有了區(qū)別于其他品種的特色，才能在市場(chǎng)上具有明顯的競(jìng)爭(zhēng)力。沒(méi)有特色的項(xiàng)目最好不上，以免重復(fù)投資。

【藥物信息學(xué)在新藥研發(fā)中的作用】藥物組學(xué)信息學(xué)

藥物信息學(xué)在新藥研發(fā)中的作用

藥物信息學(xué)是應(yīng)用人類基因組計(jì)劃產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)和全球分子生物學(xué)研究的結(jié)果，探討發(fā)現(xiàn)藥物的新靶點(diǎn)，新方法，促進(jìn)藥物研究過(guò)程的交叉學(xué)科，涉及生物信息學(xué)，化學(xué)信息學(xué)，計(jì)算機(jī)化學(xué)，組合化學(xué)等多領(lǐng)域?qū)W科，并包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和毒性預(yù)測(cè)，高內(nèi)涵篩選及代謝模型等綜合信息在新藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展中的整合，分析和應(yīng)用。藥物信息學(xué)對(duì)于加快新藥發(fā)現(xiàn)?？s短新藥的研發(fā)周期起著非常重要的作用！同時(shí)介紹網(wǎng)絡(luò)時(shí)代國(guó)內(nèi)外藥物研究進(jìn)展檢索、藥物研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)檢索、藥物研究專利狀況檢索、藥品市場(chǎng)、藥品企業(yè)收益等醫(yī)藥信息檢索方法、途徑。

在生物信息學(xué)概念提出的同時(shí)，研究人員就認(rèn)識(shí)到生物信息學(xué)在藥物研究中的重要性，應(yīng)用生物信息學(xué)開展新藥研究已成為生物信息學(xué)研究的重要方向之一，在生物信息學(xué)研究中，最早被確定的應(yīng)用目標(biāo)之一就是藥物研究，藥物研究是生物信息學(xué)用途最廣價(jià)值最高的應(yīng)用領(lǐng)域。藥物研究花費(fèi)昂貴而且過(guò)程漫長(zhǎng)，一個(gè)新藥從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用，大約需要10年時(shí)間，所需花費(fèi)5億~10億美元。特別是在藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中，需要消耗的時(shí)間和費(fèi)用更高，直接制約著新藥研究的速度。將藥物信息學(xué)引入到新藥研究的過(guò)程，可以極大的加快新藥研究的過(guò)程，縮短研究周期，降低研究費(fèi)用。從藥物研究的全過(guò)程來(lái)看，幾乎每一個(gè)環(huán)節(jié)都與藥物信息學(xué)有著密切的關(guān)系。如新藥發(fā)現(xiàn)，藥物的臨床前研究和臨床研究，都可以通過(guò)藥物信息學(xué)的技術(shù)方法。深入全面的認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)制，解釋藥物的作用，評(píng)價(jià)藥物的效果，確

定藥物的應(yīng)用前景，近年來(lái)關(guān)于基因組藥物學(xué)的研究，為藥物信息學(xué)在藥物研究領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了新的途徑。應(yīng)用藥物信息學(xué)研究基因組藥物學(xué)，不僅能為藥物研究提供新的技術(shù)和方法，加快藥物研究的進(jìn)展，提高藥物研究的水平；同時(shí)應(yīng)用藥物信息學(xué)方法，也可以直接獲得新藥的信息。

藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)技術(shù)，其主要方式是進(jìn)行藥物合計(jì)和篩選，其主要圍繞藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行，藥物研究的主要瓶頸就在于藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，目前全世界治療藥物的作用生物靶標(biāo)分子大約有500個(gè)。發(fā)現(xiàn)型的藥物靶點(diǎn)已成為新藥發(fā)現(xiàn)或藥物篩選的主要任務(wù)之一。藥物作用巴靶點(diǎn)是豬具有重要生理或者病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)。

海量化合物虛擬篩選技術(shù)，在進(jìn)行藥物靶點(diǎn)研究的同時(shí)，應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)輔助篩選相結(jié)合，開辟了新的藥物發(fā)現(xiàn)途徑。在生物信息學(xué)研究基礎(chǔ)上，利用獲得的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能信息，采用以多樣性分析為基礎(chǔ)的虛擬庫(kù)技術(shù)和以模式識(shí)別為基礎(chǔ)的計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)直接進(jìn)行藥物篩選，可顯著提高藥物篩選速度。

利用藥物信息學(xué)整合高效合成技術(shù)，化合物數(shù)目不足是制約先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的主要瓶頸之一。目前主要通過(guò)結(jié)合一多樣性分析為基礎(chǔ)的虛擬庫(kù)技術(shù)和以模式識(shí)別為基礎(chǔ)的虛擬篩選技術(shù)針對(duì)不同的靶標(biāo)篩選命中的化合物，然后經(jīng)過(guò)合成得到實(shí)體分子，在進(jìn)行生物評(píng)價(jià)以確定篩選的準(zhǔn)確性。再生個(gè)過(guò)程中，化合物的合成效率制約著新藥發(fā)現(xiàn)的速度，需要利用已有藥物的信息學(xué)簡(jiǎn)歷合成庫(kù)提供綜合的

合成分析，建立高效的合成技術(shù)。

藥物的早期毒性評(píng)價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)技術(shù)，經(jīng)過(guò)先導(dǎo)話歌舞的篩選與優(yōu)化得到的藥物候選分子，其最終能成功上市的概率仍不足十分之一。失敗的主要原因是由于其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，如生物利用度地，口服吸收不好，不已代謝，毒性過(guò)大等。如果在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化階段便考慮的上述因素，將會(huì)大大降低藥物候選分子上市失敗的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提高新藥研發(fā)的成功率。

新藥研發(fā)創(chuàng)新支持技術(shù)平臺(tái)對(duì)于新藥研發(fā)的整體推動(dòng)作用，利用以后的平臺(tái)技術(shù)，在已建立的基礎(chǔ)信息技術(shù)的傳統(tǒng)線性新藥研發(fā)模式的基礎(chǔ)上，為增強(qiáng)各項(xiàng)研究分階段之間的有效聯(lián)系，降低耗時(shí)提高研究效率，建立同步進(jìn)行的研究策略。綜合評(píng)價(jià)藥物分子各方面性質(zhì)，整合各方面信息來(lái)指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)和開發(fā)，建立一個(gè)可行的，能夠提高藥物研發(fā)效率的新藥創(chuàng)制模式。

藥物信息技術(shù)的發(fā)展對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了革命性的變革，其成果不僅對(duì)相關(guān)基礎(chǔ)科學(xué)有巨大的推動(dòng)作用，而且對(duì)健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)等領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大影響，也為全球的經(jīng)濟(jì)發(fā)展提供了強(qiáng)大的動(dòng)力。健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)在發(fā)達(dá)國(guó)家以發(fā)展成為支柱產(chǎn)業(yè)。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的制高點(diǎn)，已被世界各國(guó)列為高科技的朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，是推動(dòng)國(guó)家經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)，優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的重要領(lǐng)域。提高新藥的研發(fā)效率，縮短新藥的研發(fā)周期，減少研發(fā)費(fèi)用，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一直是新藥研發(fā)人員追求的目標(biāo)。而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)必須突破三大技術(shù)瓶頸，即與疾病相關(guān)的靶標(biāo)生物分子數(shù)目相對(duì)不足，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化效率低

下，候選藥物分子藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及毒性的不可預(yù)測(cè)性都制約了新藥創(chuàng)制的發(fā)展，但人們通過(guò)不斷的努力，目前已經(jīng)在各個(gè)方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，隨著信息技術(shù)的飛速發(fā)展和人類基因組計(jì)劃的完成，以人類基因組數(shù)據(jù)為源頭的整合新靶標(biāo)的識(shí)別，虛擬庫(kù)與虛擬高通量篩選，藥代動(dòng)力學(xué)及毒性早起預(yù)測(cè)等藥物分子設(shè)計(jì)關(guān)鍵技術(shù)的新藥研究開發(fā)模式將成為突破這三大瓶頸，直接從靶標(biāo)三維空間結(jié)構(gòu)特征篩選或設(shè)計(jì)與靶標(biāo)結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，具有治療作用，具有良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的先導(dǎo)化合物，與現(xiàn)代新藥研發(fā)技術(shù)和組合化學(xué)，高通量篩選等相結(jié)合，從而高效研發(fā)出高效低毒副作用的特異性藥物。

藥物信息學(xué)同時(shí)也介紹網(wǎng)絡(luò)時(shí)代國(guó)內(nèi)外藥物研究進(jìn)展檢索、藥物研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)檢索、藥物研究專利狀況檢索、藥品市場(chǎng)、藥品企業(yè)收益等醫(yī)藥信息檢索方法、途徑。通過(guò)這些方法我們能夠盡快的了解新藥研發(fā)的最新進(jìn)展以及狀況，以便于我們更好的研究新藥！

我國(guó)首款阿爾茨海默病原創(chuàng)新藥年內(nèi)上市！全球此前僅5款對(duì)癥藥物

都市白領(lǐng)追求品味，可每天上班就像受罪，還是讓深空小編，給你點(diǎn)心理安慰。今天天氣不錯(cuò)，正適合讀讀最新資訊放松一下。下面一起讓我們?nèi)コ怨蠂^吧。
11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)管局官網(wǎng)發(fā)布通告，已有條件批準(zhǔn)治療阿爾茨海默病新藥——甘露特鈉膠囊上市，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。該藥為我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序率先在中國(guó)大陸上市，填補(bǔ)了全球這一領(lǐng)域17年無(wú)新藥上市的空白。
主治輕中度“老年癡呆” 填補(bǔ)全球17年無(wú)新藥空白
阿爾茨海默癥，是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，起病緩慢或隱匿，主要臨床表現(xiàn)為記憶力逐漸減退、認(rèn)知功能發(fā)生障礙、行為異常和社交障礙等，在國(guó)內(nèi)俗稱“老年癡呆”，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前至少有5000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，到2050年，這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)將達(dá)到約1.5億，2018年全球治療及照料費(fèi)用已達(dá)萬(wàn)億美元。目前，我國(guó)阿爾茨海默病患者約1000萬(wàn)人，是世界上患者人數(shù)最多的國(guó)家。隨著人口老齡化加速，預(yù)計(jì)到2050年我國(guó)患者將達(dá)4000萬(wàn)人。
記者了解到，自發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病100多年來(lái)，全球用于臨床治療的藥物只有5款，研發(fā)失敗率高達(dá)97%。而在過(guò)去17年里，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的阿爾茨海默病治療藥物，320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物多宣告失敗。
國(guó)家藥品監(jiān)管局通告指出，九期一是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，“阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，病程時(shí)間長(zhǎng)，治愈難度大，該藥的上市將為患者提供新的用藥選擇?！?br>1199例受試者研究顯示藥物安全性高 年內(nèi)將投放市場(chǎng)
九期一是國(guó)際首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，是由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)、中國(guó)海洋大學(xué)與上海綠谷制藥有限公司共同參與研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥，該研發(fā)得到國(guó)家“863計(jì)劃”、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家“973計(jì)劃”、“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)支持。
上海綠谷制藥公司介紹，九期一研發(fā)過(guò)程，共有1199例受試者參加了1、2、3期臨床試驗(yàn)研究。在為期36周的3期臨床研究結(jié)果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，對(duì)患者的認(rèn)知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點(diǎn)，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。
國(guó)家藥監(jiān)局要求，申請(qǐng)人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
據(jù)介紹，上海綠谷制藥有限公司已做好生產(chǎn)、銷售的各項(xiàng)準(zhǔn)備，藥品年內(nèi)投放市場(chǎng)。同時(shí)，綠谷將啟動(dòng)九期一上市后研究和真實(shí)世界研究，并正在極推進(jìn)國(guó)際多中心臨床研究項(xiàng)目，推動(dòng)該藥早日惠及全球患者。
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