EASD,2016：諾和諾德semaglutide使高危2型糖尿病患者主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%

2016年09月24日訊 糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）近日在德國(guó)慕尼黑舉行的第52屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）上公布了該公司正在開(kāi)發(fā)的一款糖尿病新藥semaglutide（索馬魯肽）一項(xiàng)III期臨床研究（SUSTAIN 6）的新數(shù)據(jù)。

semaglutide是一種新型長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，每周皮下注射一次，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。于此同時(shí)，semaglutide還能夠通過(guò)降低食欲和減少食物攝入量，誘導(dǎo)減肥。此外，semaglutide還能夠顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)。

SUSTAIN 6是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、國(guó)際性、上市前心血管預(yù)后研究（CVOT），在3297例伴有心血管高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病成人患者中開(kāi)展。研究中，患者接受治療104周，主要目的是評(píng)估2種劑量semaglutide（0.5mg，1.0mg，每周一次皮下注射）或安慰劑添加至標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（包括生活方式的改變，降糖藥，心血管治療藥物）的長(zhǎng)期心血管及其他安全性結(jié)果。研究的主要終點(diǎn)定義為首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中的復(fù)合結(jié)果。

數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)2年（104周）治療后，與安慰劑相比，semaglutide使2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。研究中，共發(fā)生了254例重大心血管事件（MACE）。

降血糖療效方面，在104周，0.5mg和1.0mg劑量semaglutide 2個(gè)治療組糖化血紅蛋白（HbA1c）從基線（8.7%）分別下降1.1%和1.4%，安慰劑組僅降低0.4%。此外，0.5mg和1.0mg劑量semaglutide 2個(gè)治療組體重從基線（92.1公斤）分別下降3.6公斤和4.9公斤，安慰劑組體重下降僅0.5公斤。

安全性方面，semaglutide治療組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比安慰劑組少，但因不良事件導(dǎo)致的停藥率略高于安慰劑組。semaglutide治療組胰腺炎發(fā)生率較低。微血管并發(fā)癥方面，semaglutide治療組新發(fā)或惡化腎病病例數(shù)明顯低于安慰劑組（62例[3.7%] vs 100例[6.1%]），但糖尿病視網(wǎng)膜并發(fā)癥發(fā)生病例顯著高于安慰劑組（50例[3.0%] vs 29[1.8%]）。

關(guān)于semaglutide：

semaglutide（索馬魯肽）是一款新的長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，以葡萄糖濃度依賴性機(jī)制促胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。同時(shí)，semaglutide還能夠通過(guò)降低食欲和減少食物攝入量，誘導(dǎo)減肥。

除了開(kāi)發(fā)作為一種每周一次的皮下注射藥物，諾和諾德也正在開(kāi)發(fā)semaglutide的每日一次口服版本OG217SC，該藥近期在一項(xiàng)II期臨床獲得成功。OG217SC是每日口服一次的片劑，其中含有賦形劑SNAC。SNAC是一種促進(jìn)吸收的賦形劑，是Eligen? Carrier Concept（Eligen載體概念）的一部分。Eligen技術(shù)由Emisphere公司授權(quán)使用。

美國(guó)科學(xué)家：切不可過(guò)分推崇生酮飲食，長(zhǎng)期食用弊大于利

提起生酮飲食，大家一定不陌生，這是一種用于治療癲癇的食療，現(xiàn)在其應(yīng)用不斷擴(kuò)大到肥胖、糖尿病等領(lǐng)域。但是，生酮飲食往往也伴隨著明顯的副作用，包括疲勞乏力、胃腸道功能紊亂、心律不齊、便秘、腹瀉、頭痛等。

近日，來(lái)自美國(guó)的研究人員在 Frontiers in Nutrition雜志上發(fā)表了一篇綜述，對(duì)生酮飲食進(jìn)行了全面的評(píng)估，在權(quán)衡了這種飲食策略與慢性病的利弊關(guān)系后，認(rèn)為生酮飲食可能會(huì)對(duì) 健康 造成長(zhǎng)期損害。

該研究根據(jù)既往文章，分析了在癲癇癥、肥胖、糖尿病、脂肪肝、癌癥、阿爾茨海默病等情況下，生酮飲食會(huì)帶來(lái)的可能影響。

小貼士！

“生酮飲食”一般指的是碳水化合物含量極低、蛋白質(zhì)含量適中、脂肪含量高的飲食，按重量計(jì)算，膳食脂肪與膳食蛋白質(zhì)和碳水化合物組合的比例為4:1或3:1(2)。其原理是用脂肪來(lái)替換碳水化合物，身體消耗完葡萄糖后，開(kāi)始燃燒脂肪來(lái)供能，身體慢慢進(jìn)入生酮狀態(tài)。

在世界范圍內(nèi)，癲癇的終生患病率為每1,000人中有7.6人。大多數(shù)人可以通過(guò)藥物治療來(lái)消除癲癇發(fā)作，但約30%的人卻對(duì)藥物治療不敏感。幸運(yùn)的是， 30~50%耐藥性癲癇患者可以通過(guò)生酮飲食將癲癇發(fā)作頻率至少降低50% 。

癲癇發(fā)作是因?yàn)榇竽X太過(guò)于活躍，出現(xiàn)頻繁放電的現(xiàn)象。大腦細(xì)胞很喜歡葡萄糖作為能量來(lái)源，生酮飲食可以將葡萄糖替換成酮體作為供能物質(zhì)，此時(shí)大腦細(xì)胞會(huì)受到抑制，癲癇發(fā)作頻率也就降低了。

此外，生酮策略還能降低癲癇患者大腦中谷氨酸的含量，增強(qiáng)GABA（主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）合成過(guò)程，這可能對(duì)維持癲癇病患腦部神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)正常活躍度有重要意義?？梢哉f(shuō)，對(duì)癲癇患者而言，堅(jiān)持生酮飲食不失為一個(gè)好方法。

生酮飲食短期內(nèi)的確可以使體重減輕，但是減輕的體重主要來(lái)源于無(wú)脂肪部分 ，例如，體內(nèi)水分、糖原、蛋白質(zhì)和胃腸道內(nèi)容物，而非脂肪。生酮減肥法還極易復(fù)胖，并可能帶來(lái)低密度脂蛋白和總膽固醇含量升高的潛在后果——體重降了，血脂卻高了。另外，再看看其他飲食療法，如低脂純素飲食（10%的能量來(lái)自脂肪），在抑制食欲方面比生酮飲食更有效。

1型糖尿病 …

對(duì)于1型糖尿病患兒來(lái)說(shuō)，雖然生酮飲食可以改善血糖，但該療法存在營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)遲緩、骨密度降低、高脂血癥、睡眠不佳、閉經(jīng)和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，因此生酮飲食一般不用于兒童患者。

對(duì)于成人1型糖尿病患者，生酮飲食的好處自然也是改善血糖。然而，生酮飲食卻使患者低血糖頻發(fā)，血脂異常，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，高酮血癥還可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥、非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗等。

2型糖尿病 …

由于碳水?dāng)z入量極低，生酮飲食往往被認(rèn)為能很好維持血糖水平，對(duì)改善2型糖尿病大有裨益，尤其是糖化血紅蛋白、空腹血糖及胰島素敏感性等指標(biāo)。但是，上述效果只是曇花一現(xiàn)，一段時(shí)間后又回到了初始水平。

此外，相比較其他飲食方式，長(zhǎng)期采用生酮飲食還會(huì)使男性糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加37%，而攝入低碳水、強(qiáng)調(diào)植物蛋白和脂肪的人群并未出現(xiàn)患病率上升的現(xiàn)象，甚至在65歲以下的男性中，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)還降低了22%。

為啥糖尿病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加呢？這可能是因?yàn)樯嬍匙屓藗兇罅繑z入含飽和脂肪酸、促氧化劑（如血紅素鐵）和炎癥化合物的動(dòng)物蛋白，而缺少水果、蔬菜和全谷物食品的攝入，機(jī)體所需的多種維生素（如維生素B6、B12等）、礦物質(zhì)（鈣、鎂等）及活性成分（如亞麻酸）無(wú)法得到補(bǔ)充，于是糖尿病患病機(jī)率就增加了。

還有一點(diǎn)值得注意，生酮飲食的人群體內(nèi)C反應(yīng)蛋白（一種炎癥標(biāo)志物）表達(dá)顯著升高。換句話說(shuō)，長(zhǎng)期堅(jiān)持生酮飲食提升了體內(nèi)炎癥水平，加速衰老，不但并沒(méi)改善糖尿病，反而增加了患病風(fēng)險(xiǎn)。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種嚴(yán)重的疾病，過(guò)多的脂肪儲(chǔ)存在肝細(xì)胞中，導(dǎo)致脂肪變性，可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎并增加患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。 生酮飲食會(huì)增加飽和脂肪、膽固醇和動(dòng)物蛋白的攝入，所有這些都與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和加劇游離脂肪酸流向肝細(xì)胞有關(guān) 。

改變生活方式，飲食特別變化，體重減輕，和鍛煉，可用于治療NAFLD。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)減肥生活方式干預(yù)以減少肝臟脂肪，提高轉(zhuǎn)氨酶濃度和胰島素敏感性。有人提出，實(shí)現(xiàn)酮癥可能對(duì)改善脂肪肝有益，但支持這一點(diǎn)的研究是有限的，并且通常也限制了能量攝入。長(zhǎng)期安全性和具體的臨床結(jié)果尚未確定。

提到癌癥，那就要說(shuō)“Warburg效應(yīng)”了，即癌細(xì)胞有一個(gè)特性，即使在氧氣存在的情況下，也會(huì)增加葡萄糖攝取并上調(diào)糖酵解，優(yōu)先將葡萄糖發(fā)酵成乳酸。通過(guò)消除癌細(xì)胞可用的葡萄糖， 生酮飲食理論上會(huì)對(duì)癌細(xì)胞造成壓力，把癌細(xì)胞“餓死” 。

現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)還不多，2020年的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析了13項(xiàng)關(guān)于生酮飲食作為各種癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療補(bǔ)充療法的研究，在其中四項(xiàng)研究中觀察到了有益效果。然而，體外實(shí)驗(yàn)表明，癌細(xì)胞對(duì)酮的利用會(huì)增加促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因的表達(dá)。接下來(lái)，還需要進(jìn)行大型、精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)確定生酮飲食在癌癥治療中的安全性和有效性。

已成為嚴(yán)重影響人們老年生活的疾病。鑒于阿爾茲海默?。ˋD）患者的大腦無(wú)法有效利用葡萄糖，有科學(xué)家建議將酮體作為AD患者的能量來(lái)源。

一方面，在2019，有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充中鏈甘油三酯來(lái)增加血酮，確實(shí)可以改善AD患者的一些認(rèn)知功能指標(biāo)。在2020年對(duì)老年人（包括沒(méi)有功能障礙、輕度認(rèn)知障礙和AD的老年人）的短期生酮飲食和酮補(bǔ)充劑研究的回顧中，9項(xiàng)具有臨床終點(diǎn)的對(duì)照試驗(yàn)里有6項(xiàng)發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的認(rèn)知有顯著改善，而其他試驗(yàn)沒(méi)有。然而，由于缺乏長(zhǎng)期隨訪，在停止飲食/補(bǔ)充劑后是否會(huì)保持認(rèn)知增益仍然未知。

然而，另一方面，生酮飲食會(huì)使得飽和脂肪攝入量增加，而高飽和脂肪攝入與AD事件風(fēng)險(xiǎn)增加2到3倍有關(guān)。2016年對(duì)國(guó)際數(shù)據(jù)的審查發(fā)現(xiàn)，食用肉類、雞蛋、黃油和奶酪等高脂乳制品以及糖果與AD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

總之，通過(guò)提供可以被AD中的神經(jīng)元代謝的酮 ，生酮飲食可以在短期內(nèi)改善癥狀，但飲食的營(yíng)養(yǎng)狀況可能會(huì)增加 健康 個(gè)體的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn) 。

對(duì)于那些沒(méi)有慢性腎臟疾病(CKD)的人來(lái)說(shuō)，生酮飲食的潛在風(fēng)險(xiǎn)之一是 腎結(jié)石 ，因?yàn)轱嬍持袆?dòng)物蛋白的攝入是腎結(jié)石的一個(gè)公認(rèn)的促進(jìn)因素，而且生酮飲食還能通過(guò)降低尿液中的檸檬酸鹽和pH值，同時(shí)增加尿液中的鈣含量而促進(jìn)結(jié)石的形成。

潛在風(fēng)險(xiǎn)之二則是CKD的發(fā)展。在對(duì)西方飲食人群的觀察性研究中，生酮飲食中常見(jiàn)的高動(dòng)物脂肪消耗與發(fā)生蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)近12,000人進(jìn)行了23年的前瞻性研究中，高動(dòng)物蛋白攝入與23%的CKD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

受孕前或受孕期間若采用低碳水化合物飲食，胎兒缺陷和妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。美國(guó)全國(guó)出生缺陷預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)，在受孕前一年食用低碳水化合物的婦女，其胎兒30%伴有神經(jīng)管缺陷，特別是無(wú)腦畸形和脊柱裂，即便使用葉酸補(bǔ)充劑也無(wú)法降低低碳水化合物飲食的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本文主要講了以下這幾點(diǎn)：

1. 生酮飲食可降低某些耐藥性癲癇患者的癲癇發(fā)作頻率；

2. 在減肥領(lǐng)域，該方法也可以減輕體重，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看卻并不比其他飲食方法更有效，且極易反彈；

3. 在糖尿病方面，生酮飲食也可以降低血糖，然而效果卻是短期的；

4. 在腎臟 健康 方面，生酮飲食使得患腎結(jié)石和CDK的風(fēng)險(xiǎn)增加；

5. 對(duì)孕婦來(lái)說(shuō)，即使在補(bǔ)充葉酸的情況下，采用生酮飲食者更有可能生出患有神經(jīng)管缺陷的孩子；

6.在生酮飲食中增加的食物和飲食成分（例如紅肉、加工肉、飽和脂肪）與CKD、心血管疾病、癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而保護(hù)性食物（例如蔬菜、水果、豆類、全谷物）的攝入量通常會(huì)減少。

目前的證據(jù)表明，對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，生酮飲食弊大于利，更像是“魔鬼”，需三思而后行。當(dāng)然，隨著各種研究的開(kāi)展，我們也看到了食療的巨大潛力，期待生酮飲食能帶來(lái)更多驚喜。

文/盛杰

責(zé)編/Jane

文獻(xiàn)來(lái)源

Crosby L, Davis B, Joshi S, Jardine M, Paul J, Neola M, Barnard ND. Ketogenic Diets and Chronic Disease: Weighing the Benefits Against the Risks. Front Nutr. 2021 Jul 16;8:702802.

40歲以下Ⅱ型糖尿病患者，應(yīng)警惕心血管病風(fēng)險(xiǎn)，該如何預(yù)防？

該聲明強(qiáng)調(diào)，前驅(qū)糖尿病患者需要強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)，并在可能的情況下鼓勵(lì)最佳血糖控制。SGLT2抑制劑推薦用于符合條件的慢性腎病和射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)患者;除了SGLT2抑制劑外，推薦使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療心血管事件高?；颊?。型糖尿病患者的血壓目標(biāo)為< 140/90 mmHg?？寡“逅幬锿扑]用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的二級(jí)預(yù)防。

前驅(qū)糖尿病前驅(qū)糖尿病患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)和咨詢生活方式干預(yù)。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，生活方式干預(yù)和減肥可以降低糖尿病前期患者患糖尿病、心血管疾病和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。生活方式干預(yù)在高危人群中預(yù)防糖尿病發(fā)病更有效。血糖過(guò)低的目標(biāo)在可能的情況下，最佳的血糖目標(biāo)是糖化血紅蛋白< 7%。

低血糖會(huì)增加死亡和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該避免。對(duì)于高齡、預(yù)期壽命有限或有特殊共病的患者，較寬松的血糖目標(biāo)(< 8%)可能是合適的?；颊邚?fù)雜的葡萄糖管理可能需要轉(zhuǎn)介到內(nèi)分泌科。一項(xiàng)對(duì)5項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，強(qiáng)化血糖降至HbA1c < 7%與非致死性心肌梗死和冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)。對(duì)UKPDS研究的隨訪發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化低血糖組患者的微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)在隨訪10年后繼續(xù)下降。

心血管事件高?；颊呔哂行难芤嫣幍腟GLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑推薦給具有足夠腎功能且心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者。多項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，GLP-1受體激動(dòng)劑與MACE風(fēng)險(xiǎn)降低10%、心血管死亡率降低13%、全因死亡率降低12%相關(guān)。對(duì)CANVAS、CREDENCE、DECLARE-TIMI 58和EMPAR-Reg試驗(yàn)的meta分析顯示，使用SGLT2抑制劑可降低12%的MACE風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.88, 95% CI 0.82-0.94)。

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