EASD,2016：諾和諾德semaglutide使高危2型糖尿病患者主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%

夕陽(yáng)紅 2023-08-16 08:21:55

2016年09月24日訊糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）近日在德國(guó)慕尼黑舉行的第52屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）上公布了該公司正在開發(fā)的一款糖尿病新藥semaglutide（索馬魯肽）一項(xiàng)III期臨床研究（SUSTAIN 6）的新數(shù)據(jù)。

semaglutide是一種新型長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物

，每周皮下注射一次

，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善

，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低

。于此同時(shí)

，semaglutide還能夠通過(guò)降低食欲和減少食物攝入量

，誘導(dǎo)減肥。此外

，semaglutide還能夠顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)

。

SUSTAIN 6是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲

、安慰劑對(duì)照

、多中心

、國(guó)際性、上市前心血管預(yù)后研究（CVOT）

，在3297例伴有心血管高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病成人患者中開展

。研究中，患者接受治療104周

，主要目的是評(píng)估2種劑量semaglutide（0.5mg

，1.0mg

，每周一次皮下注射）或安慰劑添加至標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（包括生活方式的改變

，降糖藥，心血管治療藥物）的長(zhǎng)期心血管及其他安全性結(jié)果

。研究的主要終點(diǎn)定義為首次發(fā)生心血管死亡

、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中的復(fù)合結(jié)果。

數(shù)據(jù)顯示

，經(jīng)過(guò)2年（104周）治療后

，與安慰劑相比，semaglutide使2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE

，包括心血管死亡

、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%

，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異

，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。研究中

，共發(fā)生了254例重大心血管事件（MACE）

。

降血糖療效方面，在104周

，0.5mg和1.0mg劑量semaglutide 2個(gè)治療組糖化血紅蛋白（HbA1c）從基線（8.7%）分別下降1.1%和1.4%

，安慰劑組僅降低0.4%。此外

，0.5mg和1.0mg劑量semaglutide 2個(gè)治療組體重從基線（92.1公斤）分別下降3.6公斤和4.9公斤

，安慰劑組體重下降僅0.5公斤。

安全性方面

，semaglutide治療組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比安慰劑組少

，但因不良事件導(dǎo)致的停藥率略高于安慰劑組。semaglutide治療組胰腺炎發(fā)生率較低

。微血管并發(fā)癥方面

，semaglutide治療組新發(fā)或惡化腎病病例數(shù)明顯低于安慰劑組（62例[3.7%] vs 100例[6.1%]），但糖尿病視網(wǎng)膜并發(fā)癥發(fā)生病例顯著高于安慰劑組（50例[3.0%] vs 29[1.8%]）

。

關(guān)于semaglutide：

semaglutide（索馬魯肽）是一款新的長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物

，以葡萄糖濃度依賴性機(jī)制促胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌

，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低

。同時(shí)

，semaglutide還能夠通過(guò)降低食欲和減少食物攝入量，誘導(dǎo)減肥

。

除了開發(fā)作為一種每周一次的皮下注射藥物

，諾和諾德也正在開發(fā)semaglutide的每日一次口服版本OG217SC，該藥近期在一項(xiàng)II期臨床獲得成功

。OG217SC是每日口服一次的片劑

，其中含有賦形劑SNAC。SNAC是一種促進(jìn)吸收的賦形劑

，是Eligen? Carrier Concept（Eligen載體概念）的一部分

。Eligen技術(shù)由Emisphere公司授權(quán)使用。

美國(guó)科學(xué)家：切不可過(guò)分推崇生酮飲食
，長(zhǎng)期食用弊大于利

提起生酮飲食，大家一定不陌生

，這是一種用于治療癲癇的食療

，現(xiàn)在其應(yīng)用不斷擴(kuò)大到肥胖、糖尿病等領(lǐng)域

。但是

，生酮飲食往往也伴隨著明顯的副作用，包括疲勞乏力

、胃腸道功能紊亂

、心律不齊、便秘

、腹瀉

、頭痛等。

近日

，來(lái)自美國(guó)的研究人員在 Frontiers in Nutrition雜志上發(fā)表了一篇綜述

，對(duì)生酮飲食進(jìn)行了全面的評(píng)估，在權(quán)衡了這種飲食策略與慢性病的利弊關(guān)系后

，認(rèn)為生酮飲食可能會(huì)對(duì) 健康造成長(zhǎng)期損害

。

該研究根據(jù)既往文章，分析了在癲癇癥

、肥胖

、糖尿病、脂肪肝、癌癥

、阿爾茨海默病等情況下

，生酮飲食會(huì)帶來(lái)的可能影響。

小貼士

！

“生酮飲食”一般指的是碳水化合物含量極低

、蛋白質(zhì)含量適中、脂肪含量高的飲食

，按重量計(jì)算

，膳食脂肪與膳食蛋白質(zhì)和碳水化合物組合的比例為4:1或3:1(2)

。其原理是用脂肪來(lái)替換碳水化合物

，身體消耗完葡萄糖后

，開始燃燒脂肪來(lái)供能

，身體慢慢進(jìn)入生酮狀態(tài)

。

在世界范圍內(nèi)

，癲癇的終生患病率為每1,000人中有7.6人

。大多數(shù)人可以通過(guò)藥物治療來(lái)消除癲癇發(fā)作

，但約30%的人卻對(duì)藥物治療不敏感

。幸運(yùn)的是， 30~50%耐藥性癲癇患者可以通過(guò)生酮飲食將癲癇發(fā)作頻率至少降低50%

。

癲癇發(fā)作是因?yàn)榇竽X太過(guò)于活躍

，出現(xiàn)頻繁放電的現(xiàn)象。大腦細(xì)胞很喜歡葡萄糖作為能量來(lái)源

，生酮飲食可以將葡萄糖替換成酮體作為供能物質(zhì)

，此時(shí)大腦細(xì)胞會(huì)受到抑制，癲癇發(fā)作頻率也就降低了

。

此外

，生酮策略還能降低癲癇患者大腦中谷氨酸的含量，增強(qiáng)GABA（主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）合成過(guò)程

，這可能對(duì)維持癲癇病患腦部神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)正?div id="m50uktp" class="box-center"> ；钴S度有重要意義?div id="m50uktp" class="box-center"> ？梢哉f(shuō)

，對(duì)癲癇患者而言，堅(jiān)持生酮飲食不失為一個(gè)好方法

。

生酮飲食短期內(nèi)的確可以使體重減輕

，但是減輕的體重主要來(lái)源于無(wú)脂肪部分 ，例如

，體內(nèi)水分

、糖原、蛋白質(zhì)和胃腸道內(nèi)容物，而非脂肪

。生酮減肥法還極易復(fù)胖

，并可能帶來(lái)低密度脂蛋白和總膽固醇含量升高的潛在后果——體重降了，血脂卻高了

。另外

，再看看其他飲食療法，如低脂純素飲食（10%的能量來(lái)自脂肪）

，在抑制食欲方面比生酮飲食更有效

。

1型糖尿病 …

對(duì)于1型糖尿病患兒來(lái)說(shuō)，雖然生酮飲食可以改善血糖

，但該療法存在營(yíng)養(yǎng)不良

、生長(zhǎng)遲緩、骨密度降低

、高脂血癥

、睡眠不佳、閉經(jīng)和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)

，因此生酮飲食一般不用于兒童患者

。

對(duì)于成人1型糖尿病患者，生酮飲食的好處自然也是改善血糖

。然而

，生酮飲食卻使患者低血糖頻發(fā)，血脂異常

，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加

。此外，高酮血癥還可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激

、炎癥

、非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗等。

2型糖尿病 …

由于碳水?dāng)z入量極低

，生酮飲食往往被認(rèn)為能很好維持血糖水平

，對(duì)改善2型糖尿病大有裨益，尤其是糖化血紅蛋白

、空腹血糖及胰島素敏感性等指標(biāo)

。但是，上述效果只是曇花一現(xiàn)

，一段時(shí)間后又回到了初始水平

。

此外，相比較其他飲食方式

，長(zhǎng)期采用生酮飲食還會(huì)使男性糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加37%

，而攝入低碳水

、強(qiáng)調(diào)植物蛋白和脂肪的人群并未出現(xiàn)患病率上升的現(xiàn)象，甚至在65歲以下的男性中

，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)還降低了22%

。

為啥糖尿病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加呢？這可能是因?yàn)樯嬍匙屓藗兇罅繑z入含飽和脂肪酸

、促氧化劑（如血紅素鐵）和炎癥化合物的動(dòng)物蛋白

，而缺少水果、蔬菜和全谷物食品的攝入

，機(jī)體所需的多種維生素（如維生素B6

、B12等）、礦物質(zhì)（鈣

、鎂等）及活性成分（如亞麻酸）無(wú)法得到補(bǔ)充

，于是糖尿病患病機(jī)率就增加了。

還有一點(diǎn)值得注意

，生酮飲食的人群體內(nèi)C反應(yīng)蛋白（一種炎癥標(biāo)志物）表達(dá)顯著升高

。換句話說(shuō)，長(zhǎng)期堅(jiān)持生酮飲食提升了體內(nèi)炎癥水平

，加速衰老

，不但并沒(méi)改善糖尿病，反而增加了患病風(fēng)險(xiǎn)

。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種嚴(yán)重的疾病

，過(guò)多的脂肪儲(chǔ)存在肝細(xì)胞中，導(dǎo)致脂肪變性

，可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎并增加患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。生酮飲食會(huì)增加飽和脂肪
、膽固醇和動(dòng)物蛋白的攝入
，所有這些都與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和加劇游離脂肪酸流向肝細(xì)胞有關(guān)

。

改變生活方式

，飲食特別變化，體重減輕

，和鍛煉

，可用于治療NAFLD。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)

，促進(jìn)減肥生活方式干預(yù)以減少肝臟脂肪

，提高轉(zhuǎn)氨酶濃度和胰島素敏感性。有人提出

，實(shí)現(xiàn)酮癥可能對(duì)改善脂肪肝有益

，但支持這一點(diǎn)的研究是有限的，并且通常也限制了能量攝入。長(zhǎng)期安全性和具體的臨床結(jié)果尚未確定

。

提到癌癥

，那就要說(shuō)“Warburg效應(yīng)”了，即癌細(xì)胞有一個(gè)特性

，即使在氧氣存在的情況下

，也會(huì)增加葡萄糖攝取并上調(diào)糖酵解，優(yōu)先將葡萄糖發(fā)酵成乳酸

。通過(guò)消除癌細(xì)胞可用的葡萄糖

， 生酮飲食理論上會(huì)對(duì)癌細(xì)胞造成壓力，把癌細(xì)胞“餓死”

。

現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)還不多

，2020年的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析了13項(xiàng)關(guān)于生酮飲食作為各種癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療補(bǔ)充療法的研究，在其中四項(xiàng)研究中觀察到了有益效果

。然而

，體外實(shí)驗(yàn)表明，癌細(xì)胞對(duì)酮的利用會(huì)增加促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因的表達(dá)

。接下來(lái)

，還需要進(jìn)行大型、精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)確定生酮飲食在癌癥治療中的安全性和有效性

。

已成為嚴(yán)重影響人們老年生活的疾病

。鑒于阿爾茲海默病（AD）患者的大腦無(wú)法有效利用葡萄糖

，有科學(xué)家建議將酮體作為AD患者的能量來(lái)源

。

一方面，在2019

，有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)

，通過(guò)補(bǔ)充中鏈甘油三酯來(lái)增加血酮，確實(shí)可以改善AD患者的一些認(rèn)知功能指標(biāo)

。在2020年對(duì)老年人（包括沒(méi)有功能障礙

、輕度認(rèn)知障礙和AD的老年人）的短期生酮飲食和酮補(bǔ)充劑研究的回顧中，9項(xiàng)具有臨床終點(diǎn)的對(duì)照試驗(yàn)里有6項(xiàng)發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的認(rèn)知有顯著改善

，而其他試驗(yàn)沒(méi)有

。然而，由于缺乏長(zhǎng)期隨訪

，在停止飲食/補(bǔ)充劑后是否會(huì)保持認(rèn)知增益仍然未知

。

然而，另一方面

，生酮飲食會(huì)使得飽和脂肪攝入量增加

，而高飽和脂肪攝入與AD事件風(fēng)險(xiǎn)增加2到3倍有關(guān)

。2016年對(duì)國(guó)際數(shù)據(jù)的審查發(fā)現(xiàn)，食用肉類

、雞蛋

、黃油和奶酪等高脂乳制品以及糖果與AD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

總之

，通過(guò)提供可以被AD中的神經(jīng)元代謝的酮

，生酮飲食可以在短期內(nèi)改善癥狀，但飲食的營(yíng)養(yǎng)狀況可能會(huì)增加健康個(gè)體的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)

。

對(duì)于那些沒(méi)有慢性腎臟疾病(CKD)的人來(lái)說(shuō)

，生酮飲食的潛在風(fēng)險(xiǎn)之一是 腎結(jié)石 ，因?yàn)轱嬍持袆?dòng)物蛋白的攝入是腎結(jié)石的一個(gè)公認(rèn)的促進(jìn)因素

，而且生酮飲食還能通過(guò)降低尿液中的檸檬酸鹽和pH值

，同時(shí)增加尿液中的鈣含量而促進(jìn)結(jié)石的形成。

潛在風(fēng)險(xiǎn)之二則是CKD的發(fā)展

。在對(duì)西方飲食人群的觀察性研究中

，生酮飲食中常見的高動(dòng)物脂肪消耗與發(fā)生蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)近12,000人進(jìn)行了23年的前瞻性研究中

，高動(dòng)物蛋白攝入與23%的CKD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)

。

受孕前或受孕期間若采用低碳水化合物飲食，胎兒缺陷和妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加

。美國(guó)全國(guó)出生缺陷預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)

，在受孕前一年食用低碳水化合物的婦女，其胎兒30%伴有神經(jīng)管缺陷

，特別是無(wú)腦畸形和脊柱裂

，即便使用葉酸補(bǔ)充劑也無(wú)法降低低碳水化合物飲食的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述

，本文主要講了以下這幾點(diǎn)：

1. 生酮飲食可降低某些耐藥性癲癇患者的癲癇發(fā)作頻率

；

2. 在減肥領(lǐng)域，該方法也可以減輕體重

，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看卻并不比其他飲食方法更有效，且極易反彈

；

3. 在糖尿病方面

，生酮飲食也可以降低血糖，然而效果卻是短期的

；

4. 在腎臟健康方面

，生酮飲食使得患腎結(jié)石和CDK的風(fēng)險(xiǎn)增加；

5. 對(duì)孕婦來(lái)說(shuō)

，即使在補(bǔ)充葉酸的情況下

，采用生酮飲食者更有可能生出患有神經(jīng)管缺陷的孩子

；

6.在生酮飲食中增加的食物和飲食成分（例如紅肉、加工肉

、飽和脂肪）與CKD

、心血管疾病、癌癥

、糖尿病和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)

，而保護(hù)性食物（例如蔬菜、水果

、豆類

、全谷物）的攝入量通常會(huì)減少。

目前的證據(jù)表明

，對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)

，生酮飲食弊大于利，更像是“魔鬼”

，需三思而后行

。當(dāng)然，隨著各種研究的開展

，我們也看到了食療的巨大潛力

，期待生酮飲食能帶來(lái)更多驚喜。

文/盛杰

責(zé)編/Jane

文獻(xiàn)來(lái)源

Crosby L, Davis B, Joshi S, Jardine M, Paul J, Neola M, Barnard ND. Ketogenic Diets and Chronic Disease: Weighing the Benefits Against the Risks. Front Nutr. 2021 Jul 16;8:702802.

40歲以下Ⅱ型糖尿病患者
，應(yīng)警惕心血管病風(fēng)險(xiǎn)
，該如何預(yù)防？

該聲明強(qiáng)調(diào)

，前驅(qū)糖尿病患者需要強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)

，并在可能的情況下鼓勵(lì)最佳血糖控制。SGLT2抑制劑推薦用于符合條件的慢性腎病和射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)患者;除了SGLT2抑制劑外

，推薦使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療心血管事件高?div id="jfovm50" class="index-wrap">；颊摺Ｐ吞悄虿』颊叩难獕耗繕?biāo)為< 140/90 mmHg

?div id="jfovm50" class="index-wrap">？寡“逅幬锿扑]用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的二級(jí)預(yù)防。

前驅(qū)糖尿病前驅(qū)糖尿病患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)和咨詢生活方式干預(yù)

。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果表明

，與對(duì)照組相比，生活方式干預(yù)和減肥可以降低糖尿病前期患者患糖尿病

、心血管疾病和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)

。生活方式干預(yù)在高危人群中預(yù)防糖尿病發(fā)病更有效

。血糖過(guò)低的目標(biāo)在可能的情況下，最佳的血糖目標(biāo)是糖化血紅蛋白< 7%

。

低血糖會(huì)增加死亡和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)

，應(yīng)該避免。對(duì)于高齡

、預(yù)期壽命有限或有特殊共病的患者

，較寬松的血糖目標(biāo)(< 8%)可能是合適的?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；颊邚?fù)雜的葡萄糖管理可能需要轉(zhuǎn)介到內(nèi)分泌科

。一項(xiàng)對(duì)5項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比

，強(qiáng)化血糖降至HbA1c < 7%與非致死性心肌梗死和冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)

。對(duì)UKPDS研究的隨訪發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化低血糖組患者的微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)在隨訪10年后繼續(xù)下降

。

心血管事件高?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；颊呔哂行难芤嫣幍腟GLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑推薦給具有足夠腎功能且心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者。多項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)的薈萃分析顯示

，與安慰劑相比

，GLP-1受體激動(dòng)劑與MACE風(fēng)險(xiǎn)降低10%、心血管死亡率降低13%

、全因死亡率降低12%相關(guān)

。對(duì)CANVAS、CREDENCE

、DECLARE-TIMI 58和EMPAR-Reg試驗(yàn)的meta分析顯示

，使用SGLT2抑制劑可降低12%的MACE風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.88, 95% CI 0.82-0.94)。

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