白血病靶向藥迎來(lái)新進(jìn)展(靶向藥物是未來(lái)腫瘤藥物研發(fā)的主要方向嗎？)

2016年09月24日訊 9月22日是國(guó)際慢粒日，慢粒這種常見的白血病再次成為社會(huì)各界關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來(lái)，慢粒的治療不斷取得進(jìn)展，為患者帶來(lái)更多的信心與希望。今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)上公布的諾華公司兩個(gè)治療慢粒的靶向藥的停藥研究數(shù)據(jù)引起廣泛關(guān)注，患者非常關(guān)心什么時(shí)候可以停藥、怎么停藥等問題。

獅身人面像與口服靶向藥

慢性髓系白血病，俗稱“慢?！保且环N常見的血液系統(tǒng)腫瘤，我國(guó)的年發(fā)病率約0.39--0.55/10萬(wàn)，占成人白血病的15%。中國(guó)的患者比西方國(guó)家更年輕化，中位發(fā)病年齡為45-50歲。

慢粒是一種悄悄襲來(lái)的白血病，一開始的癥狀大多沒有特異性，常常表現(xiàn)為頭暈、乏力、腹脹、體重減輕等；最明顯的身體變化是脾臟增大、面色蒼白等。有類似表現(xiàn)的朋友，要多加警惕，及時(shí)就醫(yī)。

在過去很多年里，這個(gè)病的發(fā)展過程是這樣的：一開始進(jìn)展緩慢，5年左右，疾病進(jìn)入加速急變期，腫瘤發(fā)展迅速，多種藥物作用無(wú)效，病人很快去世……為了改變這種不幸局面，無(wú)數(shù)醫(yī)學(xué)前輩進(jìn)行了可歌可泣的學(xué)術(shù)接力，積極尋找病因和藥物。

最初，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)患者腫瘤細(xì)胞的22號(hào)染色體“缺了一條胳膊”，認(rèn)為這就是慢粒發(fā)病的原因，并把這種染色體命名為“費(fèi)城染色體”。后來(lái)發(fā)現(xiàn)22號(hào)染色體并不是“缺了一條胳膊”，而是和9號(hào)染色體交換了一部分遺傳物質(zhì)；也就是說(shuō)9號(hào)染色體和22號(hào)染色體都從中間斷開，斷下來(lái)的東西，交叉互換以后又重新接上了 -- 好比一個(gè)人和一頭獅子，各自的頭和身體被斷開，然后人頭和獅子的身體接在了一起，獅子頭和人的身體接在了一起。

獅身人面像堪稱世界奇跡，但是染色體承載了人類的遺傳物質(zhì)，怎么能張冠李戴、胡拼亂湊呢？這自然是亂了套，要出大事（得白血?。?/p>

為了對(duì)付這種血液里流動(dòng)的“獅身人面獸”，專家們經(jīng)過十幾年的努力，終于誕生了可以口服的靶向藥，攻擊的靶子就是“費(fèi)城染色體”；這個(gè)劃時(shí)代的新藥，就是后來(lái)轟動(dòng)一時(shí)的伊馬替尼。

這為慢?；颊邘?lái)福音，只需要早診同時(shí)規(guī)范服藥，慢?；颊咭部上窀哐獕?、糖尿病患者一樣正常工作生活。2009年，參與伊馬替尼研發(fā)的Brian J. Druker教授等人，獲得了“美國(guó)版諾貝爾獎(jiǎng)”（拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）

新藥迭出，治療目標(biāo)升級(jí)

靶向藥的確是一個(gè)劃時(shí)代的解決方案，但隨著時(shí)間推移，不斷有病人出現(xiàn)耐藥。靶向藥裹住了“獅身人面獸”的手腳，一段時(shí)間里，它的確老實(shí)了，不再?gòu)堁牢枳?；但是，日子久了，它還是會(huì)想方設(shè)法掙脫，卷土重來(lái)，人類就需要不斷研發(fā)新藥。

新藥不斷涌現(xiàn)，治療效果也因此不斷升級(jí)。如今學(xué)術(shù)界追求的目標(biāo)，已經(jīng)從生存時(shí)間，逐步加碼到了持續(xù)細(xì)胞學(xué)緩解，持續(xù)分子生物學(xué)緩解，持續(xù)深度分子生物學(xué)緩解；也就是說(shuō)，不僅病人要活的久，還要讓患者血液里的“獅身人面獸”越來(lái)越少，甚至用儀器都測(cè)不到。

靶向藥未必不能停，不過有前提

從2000年以后，靶向藥的應(yīng)用使慢?；颊叩纳嫫谂c同齡人相近，這也意味著越來(lái)越多的患者需要長(zhǎng)期、甚至終身服藥。一方面，解決了生存問題后，患者對(duì)生活質(zhì)量有了更高期待，另一方面，長(zhǎng)期服藥也為患者和家庭帶來(lái)額外的經(jīng)濟(jì)開支。所以近年來(lái)，無(wú)治療緩解（縮寫TFR），即停藥后療效還能維持，成為醫(yī)生和患者追求的更高治療目標(biāo)。關(guān)于一代藥物伊馬替尼治療后獲得長(zhǎng)期深度分子學(xué)緩解的患者的停藥研究不斷涌現(xiàn)，已經(jīng)充分證實(shí)了TFR的可行性。

今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)上，二代藥物治療后患者TFR的可行性也獲得證實(shí)，兩項(xiàng)重要的歐洲臨床研究ENESTfreedom和ENESTop（分別于2013年3月和2012年12月啟動(dòng)，均預(yù)計(jì)在2019年1月完成）帶來(lái)了令人鼓舞的好消息，那就是：長(zhǎng)期規(guī)范治療的患者安全停藥是有可能的。穩(wěn)定達(dá)到MR4.5水平緩解且持續(xù)超過一年的患者中，有超過一半的患者可維持安全停藥至少48周，其中190例成年慢粒慢性期患者經(jīng)過43.5個(gè)月尼洛替尼治療，維持MR4.5≥1年， 163例成年慢粒慢性期患者，經(jīng)87.7個(gè)月治療（包括>4周伊馬替尼，序貫≥2年尼洛替尼，尼洛替尼中位治療時(shí)間53.0個(gè)月），維持MR4.5≥1年。停藥后患者需要規(guī)律的PCR監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）丟失，就需要重新開始治療；重啟原劑量尼洛替尼治療后，幾乎所有患者都仍能很快重新獲得分子學(xué)反應(yīng)。

這對(duì)長(zhǎng)期服藥的病人而言，真是一個(gè)普大喜奔的好消息，但是停藥是有前提的。

前提之一是：取得持續(xù)的深度分子學(xué)緩解！

目前，慢粒治療可抵達(dá)的目標(biāo)有四個(gè)水平：完全血液學(xué)反應(yīng)，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，主要分子學(xué)反應(yīng)，和深層分子學(xué)反應(yīng)。治療目標(biāo)每上一層樓，意味著患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞降到更低水平，即血液里的 “獅身人面獸”更少了。

慢粒治療目標(biāo)升級(jí)

北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科主任醫(yī)師段明輝結(jié)合一張生動(dòng)的圖作出解釋：只有持續(xù)達(dá)到第四個(gè)水平，即血液里的“獅身人面獸”很少很少的病人（最右側(cè)的小人所示），才有希望嘗試停藥。而要想到達(dá)第四個(gè)水平（學(xué)名MR4.5），必須從治療開始就將TFR設(shè)定為治療目標(biāo)，并為此做到規(guī)范治療、規(guī)范監(jiān)測(cè)，患者應(yīng)當(dāng)在治療后的3、6、12個(gè)月及時(shí)進(jìn)行定量PCR監(jiān)測(cè)。

此外，中國(guó)目前的現(xiàn)狀是，還沒有醫(yī)院能夠可靠地檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化的MR4.5，MR4.5的標(biāo)準(zhǔn)化目前正在進(jìn)行中，因此中國(guó)患者要想實(shí)現(xiàn)安全停藥和無(wú)治療緩解還有很長(zhǎng)很長(zhǎng)的路要走。即使在國(guó)外，停藥也必需在嚴(yán)格管理的臨床研究中進(jìn)行嘗試，患者不可擅自停藥。

然而畢竟曙光在前頭，患者可以做的是，制定目標(biāo)、調(diào)整心態(tài)、規(guī)范治療、定期監(jiān)測(cè)，為迎接曙光做好準(zhǔn)備吧。

靶向藥物是未來(lái)腫瘤藥物研發(fā)的主要方向嗎？

靶向藥物應(yīng)該不會(huì)是未來(lái)腫瘤藥物研發(fā)的主要方向，起碼小分子靶向藥不會(huì)是。目前上市的小分子靶向藥物，格列衛(wèi)算是最成功的一個(gè)吧，治療CML療效非常好。但是其他小分子靶向藥，針對(duì)BRAF、MEK、EGFR等等的藥物，基本上都會(huì)出現(xiàn)耐藥。一般來(lái)說(shuō)，這些藥物，不管是激酶抑制劑、磷酸酶抑制劑、TKI等等，都是針對(duì)的靶點(diǎn)蛋白上某個(gè)特定的蛋白結(jié)合口袋，也就是幾個(gè)氨基酸的特定位點(diǎn)。腫瘤自身的異質(zhì)性和突變能力很強(qiáng)悍。一旦這些蛋白結(jié)合口袋出現(xiàn)變化，小分子的作用就會(huì)減弱甚至失效。

對(duì)于這些小分子靶向藥的耐藥，研發(fā)人員做的，要么是改進(jìn)分子，要么幾個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑聯(lián)用，要么去尋找新靶點(diǎn)，但是這些都不能從根本上解決問題，一旦靶點(diǎn)突變，耐藥依然會(huì)出現(xiàn)。上面的內(nèi)容應(yīng)該是做小分子靶向抑制劑人的共識(shí)吧。我自己雖然做過一段時(shí)間的腫瘤藥理研究，但是知識(shí)比較淺薄，以下都是我自己的拙見，有什么不對(duì)的地方歡迎大家批評(píng)指正。這幾年免疫治療的的概念非?；馃幔瑥腃AR-T療法到現(xiàn)在的PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗，都取得藥物研發(fā)屆的關(guān)注。特別是PD-1/PD-L1單抗，對(duì)這種藥物敏感的病人基本上可以用治愈這個(gè)詞了。和之前我們的關(guān)注點(diǎn)不同，免疫治療是使用病人身體自己的力量來(lái)對(duì)抗腫瘤，激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)以后，病人自身就可以為殺滅腫瘤的戰(zhàn)場(chǎng)提供源源不斷的彈藥。這些免疫治療的藥物是靶向抑制劑遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到的。

慢性白血病能治愈么？如果靠藥物維持最多能存活多少年？

白血病可分為急性和慢性。急性患者發(fā)病急，病程短，臨床表現(xiàn)四大癥狀：出血、貧血、感染(發(fā)熱)、浸潤(rùn)(白血病細(xì)胞在各組織中沉積所致，如肝脾、淋巴結(jié)大，骨痛等)。若不經(jīng)過治療，存活期一般不超過半年。甚至有的病例從診斷到死亡，只不過一周左右的時(shí)間，死亡主要原因是出血和感染。慢性患者起病隱匿，一般無(wú)特征性癥狀，常因體格檢查發(fā)現(xiàn)脾大或因其它疾病而行血常規(guī)檢查異常時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。病程超過半年者，經(jīng)過適當(dāng)治療其生存期一般為39—47個(gè)月，5年生存率在25%—50%。有的慢性淋巴細(xì)胞白血病可生存10—20年，死亡原因是急性變和骨髓衰竭。目前對(duì)白血病的治療主要手段是化學(xué)療法(簡(jiǎn)稱化療)。隨著化療方案和藥物不斷更新，其生存期已經(jīng)明顯延長(zhǎng)。骨髓移植，是指在大劑量化療和全身照射大量破壞患者的白血病細(xì)胞后，把健康人或自身已緩解的骨髓移植給患者，使其中造血干細(xì)胞持久地在患者骨髓腔分化增殖，從而恢復(fù)其正常造血和免疫功能的過程。它能最大限度殺傷白血病細(xì)胞，又可挽救大劑量化療放療對(duì)正常造血細(xì)胞的損害。骨髓移植是目前根治白血病的最先進(jìn)的方法。有的病人一發(fā)現(xiàn)白血病，便急著要行骨髓移植，這是一種錯(cuò)誤的看法，它只能在經(jīng)積極治療完全緩解后(臨床上無(wú)白血病所致的癥狀和體征，血象正常、骨髓中白血病細(xì)胞≤5%)才能進(jìn)行。它可分為自體(身)和同種異體移植，后者又分為同基因(同卵雙胞胎)、同種異基因(HLA部分相同的同胞兄弟、姐妹或父母或子女)，其具體適應(yīng)條件是：年齡：自體＜55歲，異體＜45歲，白血病完全緩解后；無(wú)感染灶，無(wú)其它嚴(yán)重的疾??；作異體骨髓移植前，需作組織配型和有關(guān)實(shí)驗(yàn)，以選擇供者。自體骨髓移植后，由于骨髓中仍可能有白血病細(xì)胞，尚需間斷化療和定期復(fù)查以防復(fù)發(fā)。骨髓移植中對(duì)供者的身體無(wú)何影響，隨著骨髓移植手段不斷改進(jìn)，白血病者長(zhǎng)期生存有待實(shí)現(xiàn)。異體移植由于存在移植排斥和移植物抗宿主反應(yīng)，危險(xiǎn)性較高，但一旦成功其效果較自體移植好。因此白血病完全緩解后，應(yīng)盡早行移植。

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