Singh,Biotechnology胰腺癌Stat3單抗獲FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定

2016年09月21日訊 近日，美國生物技術(shù)公司Singh Biotechnology宣布其抗STAT3的B VHH13單域抗體SBT-100獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療胰腺癌。許多研究都發(fā)現(xiàn)STAT3的上調(diào)與許多實體瘤的不良預(yù)后相關(guān)，包括胰腺癌，可以通過直接靶向STAT3或者調(diào)節(jié)STAT3表達的上游信號通路來抑制STAT3的生物學(xué)效應(yīng)。

Singh Biotechnology的創(chuàng)立者兼首席執(zhí)行官Sunanda Singh表示，SBT-100單域抗體有望成為治療胰腺癌的潛在藥物，目前胰腺癌患者的預(yù)后極差，亟需有效的藥物。過去的20年里，胰腺癌治療還沒有任何突破。公司非常希望SBT-100能夠改善患者的生存狀況。

FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定是為了鼓勵那些患者少于20萬人的罕見病的藥物研發(fā)，獲得孤兒藥資格的項目，企業(yè)將會獲得一些優(yōu)惠政策，例如在臨床試驗設(shè)計、藥物研發(fā)方面獲得幫助，臨床試驗稅款減低，上市申請費用減免以及獲批后長達七年的市場獨占權(quán)益等等。申報孤兒藥資格的藥物，其疾病和藥物都需要滿足孤兒藥法案（Orphan Drug Act，ODA）以及21 CFR Part 316的補充條款。

關(guān)于STAT3

包括胰腺癌在內(nèi)的許多惡性腫瘤都存在STAT3調(diào)控的功能缺失，一系列關(guān)于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的體內(nèi)體外模型都說明靶向STAT3能夠有效控制腫瘤的生長以及侵襲轉(zhuǎn)移。Singh Biotechnology研發(fā)的單域抗體能夠特異性地識別并結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的STAT3，從而達到治療胰腺癌的作用。

關(guān)于胰腺癌

胰腺癌是預(yù)后極差的實體瘤，五年生存率僅為7.2%。95%以上的患者最終會因為疾病進展而死亡，且胰腺癌早期診斷非常困難，大部分患者確診時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，即便確診，也只有20%的患者能夠接受手術(shù)治療。手術(shù)后一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，會對化療和放療產(chǎn)生抵抗。因此目前非常需要繼手術(shù)、放療、化療后有效的治療藥物。

醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新成果9月“井噴”，但未來幾年創(chuàng)新藥企面臨生死挑戰(zhàn)

ADC藥物的高光時刻與國產(chǎn)醫(yī)藥創(chuàng)新的國際化征程-9月醫(yī)藥前沿更新摘選

9月醫(yī)藥前沿創(chuàng)新，最令人印象深刻的：一個是ADC藥物迎來高光時刻，另一個是國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新新勢力在國際化征程上的小爆發(fā)。

1). ADC Therapeutics靶向CD19的ADC藥物（Lonca），在9月向FDA提交了治療DLBCL的上市申請，Lonca在關(guān)鍵2期的四線治療中實現(xiàn)了48.3%的客觀緩解率和24.1%的完全緩解率，療效強勁；當(dāng)月，ADC Therapeutics還公布靶向CD25的ADC藥物（Cami）的臨床前數(shù)據(jù)，Cami能有效耗竭Tregs從而強化免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效應(yīng)，該產(chǎn)品已經(jīng)在做針對霍奇金淋巴瘤的關(guān)鍵2期試驗。

2). 第一三共靶向HER2的ADC藥物（deruxtecan）9月在日本獲批三線治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌，該藥在關(guān)鍵2期臨床中將患者死亡風(fēng)險降低41%（治療組中位生存期是12.5月 VS 化療組中位生存期是8.4月）；另外，第一三共在ESMO 2020年會上海公布了靶向HER3的ADC藥物（U3-1402）的最新I期數(shù)據(jù)，在多種酪氨酸激酶抑制劑治療失敗的EGFR陽性的非小細(xì)胞肺癌患者中，實現(xiàn)了25%的客觀緩解率和70%的疾病控制率，也是療效突出。

3). Seattle Genetics和Genmab在ESMO 2020年會上展示了靶向TF的ADC藥物（tisotumab vedotin）治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌的關(guān)鍵2期數(shù)據(jù)，實現(xiàn)24%的客觀緩解率、12.1月的中位生存期，相比目前療法常見的不足15%的客觀緩解率和不到10個月的中位生存期，該療法具有顯著改善該適應(yīng)癥治療局面的潛力；同月，Seattle Genetics和安斯泰來宣布聯(lián)合開發(fā)的靶向Nectin4的ADC藥物（Padcev），在治療化療和免疫療法經(jīng)治的尿路上皮癌患者的3期臨床試驗中，相比化療對照組將死亡風(fēng)險降低了30%，達到3期主要終點。

4). Immunomedics在ESMO2020年會上公布靶向Trop2的ADC藥物（Trodelvy）后線治療三陰乳腺癌，實現(xiàn)了35%的客觀緩解率和12.1月的中位生存期，相比之下，對照化療組只有5%的客觀緩解率和6.7月的中位生存期，死亡風(fēng)險降低52%，療效強勁；另外，Immunomedics還公布了Trodelvy在治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌關(guān)鍵2期臨床數(shù)據(jù)，實現(xiàn)31%的客觀緩解率、5.4月的無進展生存期、10.5月的中位生存期，也是顯著優(yōu)于化療的表現(xiàn)。

可以看到，ADC藥物的研發(fā)進展上，在過去的9月份有一個爆發(fā)性的表現(xiàn)。除了研發(fā)進展，大藥企在ADC領(lǐng)域的布局動作同樣令人矚目，在7月份阿斯利康與第一三共達成60億美元合作協(xié)議后不到2個月，吉利德在2020.9.13日宣布斥資210億美元收購Immunomedics，獲得靶向Trop2的Trodelvy等藥物。

國內(nèi)在ADC領(lǐng)域走得最領(lǐng)先的是榮昌生物，8月報產(chǎn)了首個國產(chǎn)ADC藥物（RC48），治療HER2陽性的胃癌；在9月，RC48治療HER2陽性尿路上皮癌的適應(yīng)癥，被FDA授予突破性療法認(rèn)定；與此同時，榮昌生物還在9月份新申報了一款靶向c-Met的ADC藥物的臨床試驗。

我們對包括ADC和雙抗等工程抗體前景保持積極樂觀，在之前的多次路演報告中也分享過其中的邏輯： 生物科學(xué)的演進有多個維度方向，其中一個方向是同一技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)“改造介入程度的不斷提高” 。

在多肽藥物領(lǐng)域，我們已經(jīng)見證了生物技術(shù)從“天然提取”到“人源重組”再到“工程改造”的進化方向，典型的比如一代豬/牛動物胰島素本質(zhì)是天然提取、二代重組人胰島素是人源化改造、三代胰島素則是在重組人胰島素基礎(chǔ)上的各種工程化改造；

單克隆抗體藥物因為更大的分子量，真正產(chǎn)業(yè)化突破比多肽藥物晚了15年，但預(yù)計也會遵循相似的演進路徑：第一代的鼠源單抗大體等同于天然提取階段、第二代的人源化單抗大體等同于重組人源化改造階段，而隨著人源化技術(shù)的成熟普及和篩選重磅新靶點難度的不斷加大，單抗藥物若要繼續(xù)打開更大的市場空間，進入“工程化時代”可能是個必然。邏輯上說，創(chuàng)造世所未有之分子，是創(chuàng)造世所未有之療效的重要基礎(chǔ)；

因此， 單抗產(chǎn)業(yè)會從“重組人源化”的上半場，進入到“工程化改造”下半場的關(guān)鍵在于，擁有“世所未有”結(jié)構(gòu)的工程化抗體能否實現(xiàn)“世所未有”臨床療效 ——這點從邏輯上說是可以提前推演確定的，比如ADC藥物可以利用單抗的精準(zhǔn)靶向性讓攜帶的高毒性化療藥物實現(xiàn)了以前不可能實現(xiàn)的精準(zhǔn)靶向治療能力；再比如雙特異性抗體可以讓兩種靶向性彼此約束，既可以借此實現(xiàn)物理上的連接，也可以實現(xiàn)雙重確認(rèn)、進一步增加靶向性從而大大提高安全性。而現(xiàn)在，越來越多的臨床數(shù)據(jù)也在印證著ADC、雙抗等工程化抗體的邏輯優(yōu)勢。在此背景下，單抗產(chǎn)業(yè)也正在進入到以“工程化抗體”為特征的下半場，這里應(yīng)有不小的產(chǎn)業(yè)機會，港股生物 科技 中有多家公司布局。

除了ADC領(lǐng)域在9月爆發(fā)之外，9月國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新公司的國際化進程同樣迎來了小爆發(fā)。

1) . 天境生物在9月4日和艾伯維達成戰(zhàn)略合作，天境生物將其CD47單抗lemzoparlimab的海外權(quán)益授權(quán)給艾伯維開發(fā)，天境生物為此獲得1.8億美元首付款和2000萬美元I期臨床里程金，以及最高17.4億美元里程金和兩位數(shù)的銷售額提成。

2). 基石藥業(yè)（02616） 在9月30日與輝瑞達成戰(zhàn)略合作，基石藥業(yè)將其PDL1產(chǎn)品舒格利單抗的大陸市場權(quán)益授權(quán)給輝瑞，基石藥業(yè)為此將獲得最高2.8億美元里程金及額外的分級特許權(quán)使用費；與此同時，輝瑞以13.37港幣/股價格認(rèn)購2億美元等值的基石藥業(yè)股權(quán)。

3). 君實生物（688180） 在9月10日宣布，特瑞普利單抗治療鼻咽癌適應(yīng)癥獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，該適應(yīng)癥在今年5月獲得FDA的孤兒藥資格認(rèn)定。

4). 榮昌生物在9月21日宣布，緯迪西妥單抗（RC48）治療HER2陽性尿路上皮癌適應(yīng)癥獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，幾個月前該產(chǎn)品剛獲得FDA授予的快速通道認(rèn)定。

5). 泛生子的干細(xì)胞癌早篩液體活檢產(chǎn)品在9月30日獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，成為國內(nèi)首個獲得FDA突破性醫(yī)療器械認(rèn)定的產(chǎn)品，泛生子HCCscreen的前瞻性臨床數(shù)據(jù)，比老牌早篩公司Exact Sciences曾公布的肝癌早篩產(chǎn)品的回顧性研究，表現(xiàn)出了更強的靈敏度和特異性。

國產(chǎn)醫(yī)藥創(chuàng)新在9月份的表現(xiàn)可以說得上是“井噴”：在今年9月之前的那么多年，國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品累計才獲得過2次FDA的突破性療法認(rèn)定（百濟神州的澤布替尼、傳奇生物的LCAR-B38M細(xì)胞制劑）；而9月份短短一個月之內(nèi)，國內(nèi)企業(yè)就一口氣拿下了FDA的2款突破性療法認(rèn)定的新藥和1款突破性醫(yī)療器械認(rèn)定！

另外，在國際化對外授權(quán)上，不考慮恒瑞、百濟、康方?jīng)]有下文的3次對外授權(quán)，真正高價授權(quán)給跨國藥企巨頭并被實質(zhì)性推進的項目，也就傳奇LCAR-B38M授權(quán)給強生、信達信迪利單抗授權(quán)給禮來等寥寥數(shù)次；而9月份短短一個月內(nèi)，就發(fā)生了天境授權(quán)艾伯維和基石授權(quán)輝瑞兩筆大額交易。

這是令人振奮的事件，實質(zhì)上也說明了 國內(nèi)醫(yī)藥的創(chuàng)新能力開始得到發(fā)達國家主流市場的認(rèn)可，是國產(chǎn)醫(yī)藥創(chuàng)新崛起的明確跡象 。

國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新大潮從2011年前后開始壯大，百濟、信達、君實等在2011年前后成立，恒瑞、天晴等在2011年前后堅定創(chuàng)新轉(zhuǎn)型決心，這與整個 社會 開始堅定轉(zhuǎn)型意志的時間相吻合；而2015年開始的藥審改革以及資本市場的發(fā)展，進一步加速了對創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的行業(yè)共識，醫(yī)藥創(chuàng)新逐漸成為行業(yè)的共識，2015年前后開始有更多的新興初創(chuàng)企業(yè)誕生，他們的創(chuàng)新布局在2017年后逐漸進入收獲期，越來越多國產(chǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品開始進入公眾視野，其中有一批產(chǎn)品具備國際競爭力的產(chǎn)品開始脫穎而出，扛起了國產(chǎn)醫(yī)藥創(chuàng)新的國際化大旗。

但 在國產(chǎn)醫(yī)藥創(chuàng)新崛起的同時，也伴生了一個系統(tǒng)性的風(fēng)險：如此強烈的創(chuàng)新趨勢共識，吸引過多的資源投入 ，以1類創(chuàng)新藥的臨床受理文號為例，2017年以來逐年飆升，2020年預(yù)計將超過700個，達到10年前的10倍數(shù)量。而且按現(xiàn)有增長趨勢，國產(chǎn)1類新藥受理文號很可能在未來2年超過1000個——這是個夸張的數(shù)字，以中國醫(yī)藥市場的階段和體量，可能每年至多成就10-20款1類國產(chǎn)新藥，這將意味著95%以上的現(xiàn)有創(chuàng)新藥都將注定會面臨失敗的結(jié)局，而以目前的1類新藥暴增速度看，醫(yī)藥行業(yè)與資本市場顯然尚未充分入價這里的潛在風(fēng)險。

在國產(chǎn)創(chuàng)新供給過度井噴的背后有很多特定的催化動力，包括仿制藥預(yù)期的重構(gòu)帶來傳統(tǒng)藥企的“創(chuàng)新焦慮”，也包括產(chǎn)業(yè)大趨勢初期典型的新興企業(yè)“跑馬圈地”現(xiàn)象。但隨著各類產(chǎn)品的向前推進以及行業(yè)階段的向前發(fā)展，大量所謂1類新藥已經(jīng)開始或即將開始進入“證偽期”， 預(yù)計在未來幾年會有一批創(chuàng)新產(chǎn)品和創(chuàng)新藥企將面臨生死挑戰(zhàn)——大批創(chuàng)新產(chǎn)品和創(chuàng)新藥企倒下，同時也將伴生大量創(chuàng)藥新勢力的強勁崛起，在兩股趨勢性力量的合力之下，行業(yè)創(chuàng)新也將進入到競爭相對更激烈、對創(chuàng)新與綜合能力有更高要求的新階段。

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