深度解讀DMD藥eteplirsen被加速批準(zhǔn)的爭議

2016年09月19日訊 今天FDA宣布加速批準(zhǔn)Sarepta新藥eteplirsen用于治療杜興式肌肉萎縮癥（DuchenneMuscularDystrophy,簡稱DMD）。這起批準(zhǔn)通告也宣告這一年多來eteplirsen新藥申請經(jīng)過幾起幾落的波折算是得到一個意外的結(jié)局。

從2015年6月26日Sarepta完成eteplirsen的新藥申請起，期間經(jīng)歷競爭對手Biomarin的DMD新藥drisapersen評審專家委員會的推遲再到被拒絕，2016年1月eteplirsen評審專家委員會推遲到4月，到評審結(jié)果的無限期推遲而低落，到6月要求補數(shù)據(jù)而高漲，再到FDA對補交數(shù)據(jù)評價不佳而再次低落，最后到這次批準(zhǔn)股價幾乎翻番。

這期間不同尋常的拖延，讓我們不禁去問，這里面究竟發(fā)生了什么？

在今天的批準(zhǔn)通告同時，F(xiàn)DA也罕見的公布了一份評審糾紛的仲裁報告。這份報告詳細(xì)介紹了關(guān)于eteplirsen新藥評審中藥物評價和研究中心主任（CDER）JanetWoodcock博士推翻評審小組對eteplirsen評審意見，以EllisUnger博士為首的評審小組向科學(xué)誠信辦公室提出仲裁申請，最后FDA局長RoberCaliff博士做出最后仲裁意見。

這份126頁的報告恰恰告訴我們在過去一年eteplirsen新藥評審中發(fā)生的事情以及對未來行業(yè)的影響。從中我們可以看到FDA內(nèi)部的評審糾紛仲裁機制。這個事件無論從過去還是未來將會成為一個經(jīng)典的案例。

現(xiàn)在就帶你們看看這里面究竟發(fā)生了什么事。

1.什么是杜興式肌肉萎縮癥

本公號在去年2月26日文章《要強壯，不要枯萎》有簡要介紹這個疾病以及處于臨床開發(fā)競爭的幾個新藥。這里再次簡要介紹這種疾病。

杜興式肌肉萎縮癥患者中大概有三分之二是來自家族遺傳，另外三分之一來自基因突變。無論如何它是一種遺傳性疾病，而且基本只有男孩子會得。大約每3500個男性嬰兒會有1個患這種肌肉萎縮癥。

得這個病的小男孩一般在兩歲以內(nèi)表現(xiàn)都很正常。兩歲開始就逐漸表現(xiàn)走路艱難，不能跳躍。到十多歲就失去獨立行走能力，進而更加惡化身體的骨骼等。到嚴(yán)重的時候不能控制咀嚼，不能控制排便，心肌萎縮，呼吸肌萎縮。往往在二三十歲不是死于心臟問題就是呼吸問題。

醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為這個疾病是因為基因突變?nèi)毕輰?dǎo)致肌細(xì)胞不能產(chǎn)生一種稱為Dystrophin的蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致肌肉纖維無力脆弱，長期損傷導(dǎo)致肌肉細(xì)胞死亡。最終后果全身肌肉無奈的漸漸萎縮。

Eteplirsen就是基于這種理論開發(fā)出的新藥。在今天Eteplirsen被批準(zhǔn)上市前，市場上是沒有治療藥物的。只有一些類固醇藥做維持用，但副作用極大。

2. Eteplirsen新藥申報數(shù)據(jù)

這個新藥申請包括三個臨床試驗的數(shù)據(jù)。試驗201是一個單中心雙盲安慰劑對照試驗。12個DMD病人按照1:1:1比例分配到Eteplirsen30mg/kg/week組，50mg/kg/week組，和安慰劑組。

試驗202是201的延續(xù)試驗。201的安慰劑組病人在這個202試驗里開始接受Eteplirsen治療。

試驗301是一個外部對照控制的公開標(biāo)簽試驗，所有病人接受Eteplirsen30mg/kg/week治療。原始的申請數(shù)據(jù)只包括201/202的數(shù)據(jù)，后來今年6月份才要求補交了301中13個病人的數(shù)據(jù)。

試驗的主要終點包括一些諸如走路速度這樣的行動指標(biāo)。而肌肉中的dystrophin蛋白含量作為一個替代終點。Westernblot和免疫組化（Immunohistochemistry,簡稱IHC）是測量dystrophin蛋白含量的兩種實驗室技術(shù)。

3.評審科學(xué)內(nèi)容理解糾紛

Eteplirsen評審小組的評審結(jié)論是Eteplirsen臨床試驗有嚴(yán)重缺陷，數(shù)據(jù)少并且數(shù)據(jù)不夠支持獲得批準(zhǔn)的條件。

而作為新藥評審小組的領(lǐng)導(dǎo)，藥物評價和研究中心（CDER）的一把手，中心主任JanetWoodcock博士則完全推翻新藥評審的意見，并最終以dystrophin蛋白含量作為一個替代終點加速批準(zhǔn)Eteplirsen上市。

這兩者之間的糾紛在于以Eteplirsen的臨床數(shù)據(jù)能否用dystrophin蛋白含量作為一個替代終點加速批準(zhǔn)？

要理解這個問題，我們先了解一下什么是替代終點（surrogateendpoint），為什么能用替代終點做加速批準(zhǔn)（acceleratedapproval）？

A surrogate endpoint, or “marker,” is a laboratory measurement or physical sign that is used in therapeutic trials as a substitute for a clinically meaningful endpoint that is a direct measure of how a patient feels, functions, or survives and that is expected to predict the effect of the therapy.

上面這段話告訴我們所謂替代終點就是用一些實驗室測量或一些體檢指標(biāo)來代替臨床意義指標(biāo)。一般這些替代終點是能夠間接的反映臨床意義的。例如在癌癥試驗中，腫瘤的客觀響應(yīng)率就是替代總生存率或無惡化進展生存率的替代終點。而在DMD的試驗中，dystrophin蛋白含量就被當(dāng)作可以連接減緩病情的替代終點。

根據(jù)21CFR314.510,在一些情況下，F(xiàn)DA是可以依據(jù)替代終點做加速批準(zhǔn)：

FDA may grant marketing approval for a new drug product on the basis of

adequate and well-controlled clinical trials establishing that the drug product has an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely, based on

epidemiologic, therapeutic, pathophysiologic, or other evidence, to predict clinical benefit or on the basis of an effect on a clinical endpoint other than survival or irreversible morbidity. Approval under this section will be subject to the requirement that the applicant study the drug further, to verify and describe its clinical benefit, where there is uncertainty as to the relation of the surrogate endpoint to clinical benefit, or of the observed clinical benefit to ultimate outcome. Postmarketing studies would usually be studies already underway. When required to be conducted, such studies must also be adequate and well controlled.

上面這段話最重要的詞就是這重替代終點必須“reasonablylikely”來預(yù)測臨床獲益效果。

而恰恰評審小組和JanetWoodcock的分歧就在“reasonablylikely”這兩個字上了。

如果單單看這兩個詞，估計大多數(shù)人都蒙圈了。“合理的可能的”這搞的什么鬼??？

下面我們就回到Eteplirsen臨床試驗數(shù)據(jù)，從中你就會看到FDA的評審員們是如何用試驗數(shù)據(jù)來解釋什么叫做“reasonablylikely”。

評審小組對數(shù)據(jù)的顧慮包括：

1）數(shù)據(jù)量太少。201/202試驗只有12個病人，而這12個病人只有3個人有基準(zhǔn)數(shù)據(jù)。而且基準(zhǔn)時對肌肉蛋白含量的測量和在180周時的測量居然不是對同一處肌肉進行測量。有點蘋果和桔子比較的意思。

2）數(shù)據(jù)不可靠。在IHC分析中，檢測員對樣品采集時間順序沒有屏蔽，這意味著會有人為偏差的可能性。FDA要求屏蔽后重新測量。測量的結(jié)果和Sarepta當(dāng)初的報告結(jié)果相差很大。而且這個重新檢查的結(jié)果只在低劑量組表現(xiàn)正常的統(tǒng)計顯著提高，而高劑量組則沒有。這是很反常的。

3）數(shù)據(jù)不一致。當(dāng)初Sarepta報告用IHC方法檢測數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)顯著提高dystrophin蛋白的免疫組化。從基準(zhǔn)1.1%±1.3%正肌肉纖維提高到180周的17.4%±10.0%。而評審小組則發(fā)現(xiàn)用Westernblot分析發(fā)現(xiàn)只平均提高0.93%。這兩者之間數(shù)據(jù)差異太大，已經(jīng)很難說明Sarepta的IHC結(jié)果的真實性。

6月份補交的從正在進行的301試驗中的13個病人的數(shù)據(jù)現(xiàn)實對比48周的樣品和基準(zhǔn)樣品，dystrophin蛋白僅提高到正常的0.22%到0.32%左右。

盡管JanetWoodcock也承認(rèn)Eteplirsen的臨床試驗的嚴(yán)重缺陷，但還是僅僅根據(jù)這千分之三的dystrophin蛋白微量提高來認(rèn)可這個替代終點有統(tǒng)計顯著提高，從而以加速批準(zhǔn)通過Eteplirsen的審批。

而以Unger博士為代表的評審小組則認(rèn)為即使數(shù)據(jù)顯示統(tǒng)計顯著提高，但實際這個提高實在是極為微量，這樣是不足以暗示有臨床獲益的。

作為領(lǐng)導(dǎo)的JanetWoodcock則強調(diào)她在FDA工作三十年，她在審評這類“超級罕見疾病”方面的經(jīng)驗遠(yuǎn)超過評審小組，認(rèn)為評審小組沒有合理的設(shè)置一個預(yù)測臨床效益的有效閥值。原文是這樣的：

“On July 14, 2016, Dr. Woodcock finalized her decisional memorandum. She explained to the SDR Board that her conclusion regarding whether the increase in dystrophin production

identified by Studies 202 and 301 was reasonably likely to predict clinical benefit was based on her own “medical/scientific judgment.” She emphasized that she has thirty years of experience at FDA and that she has far more experience in assessing this type of evidence for an “ultra-rare

rare” disease than the review team. She thought that the review team was unreasonable in its position on a threshold for predicting clinical benefit in this case. Her stated goal for the

decisional process was to move the review team toward what she viewed as a more reasonable approach. She acknowledged that there were clear weaknesses in the data but that accelerated approval should not be limited to “sure bet” drugs and that confirmatory trials are required for a

reason. Dr. Woodcock emphasized her view that the agency needs to accept more uncertainty when granting accelerated approval.“

至于這千分之三是否合理足夠數(shù)量化這種變化，是否有意義，介于目前沒有任何數(shù)據(jù)參考，也就淪為“公說公有理婆說婆有理“了。而最后仲裁結(jié)果不對科學(xué)內(nèi)容做評價，而是更多審視這審評過程中是否有那些違反程序問題，也說明這個問題。

4.評審過程糾紛

不僅在對評審科學(xué)數(shù)據(jù)理解方面的分歧。評審小組也控告中心主任JanetWoodcock有違反程序的嫌疑。Unger博士在申辯書中指出下面幾項：

1）他們認(rèn)為JanetWoodcock在Eteplirsen新藥審評非常早期就開始介入。這是非常反常的。他們控訴在評審早期JanetWoodcock就帶他們與一些病人倡議組織見面。后來非常多的人給他們聯(lián)系，對他們騷擾，夠成很大的壓力。成員組中有兩人不堪壓力而離開FDA。

2）他們認(rèn)為JanetWoodcock過于廣泛的介入專家委員會的準(zhǔn)備并在開會中過于主導(dǎo)其中議程。

3）在評審小組還沒有完成評審意見初稿之前，JanetWoodcock就已經(jīng)在5月4號初步?jīng)Q定批準(zhǔn)eteplirsen。

4）最為新藥評審主任的最終評審決定出來前，她已經(jīng)發(fā)布她的最后決定。

從這些可以看出從一開始JanetWoodcock就對評審小組施加影響，希望他們能夠和她一致。后來發(fā)現(xiàn)做不到，根本就撇開他們自己說了算。所以最后的裁決是出自JanetWoodcock而不是評審小組眾位評審員的。

這也是FDA歷史上第一次CDER中心主任推翻評審小組意見和專家委員會意見的。

仲裁委員會也承認(rèn)這種原本應(yīng)該是自上而下的評審沒有創(chuàng)造一個公開的辯論環(huán)境（This sort of top-down review does not “create an atmosphere in which consultation and open discussion on controversial issues are encouraged”），并認(rèn)為應(yīng)該盡量避免對一線評審人員科學(xué)評審?fù)暾缘母蓴_ （we caution that care should be taken to avoid the appearance of interfering with the integrity of scientific reviews at the lower levels of a Center）。

5.仲裁結(jié)果

9月16日出來的仲裁結(jié)果關(guān)于“reasonablylikely”的科學(xué)判斷，基本上是尊重中心主任的決定。原文是這樣的：

“Given that I do not have technical expertise beyond those already involved in this decision and the record contains adequate evidence to support her conclusion, I defer to the judgement for the Center Director to approve eteplirsen under accelerated approval with the stipulations delineated in her Decisional Memo”

而關(guān)于Unger博士控訴Janet Woodcock在審閱過程中的干擾，最后仲裁的意見是中心主任的行為沒有和工作要求相沖突。文本如下：

“Overall, while I recognize the strain created by political and public pressures, given Dr. Woodcock’s well-documented history of not bowing to such influences and a record in this case showing her close consideration of all relevant scientific evidence, I do not find that she deviated from her responsibilities as Center Director, no do I find that she succumbed to pressure from the patient community, the public, the press, or others. Further, I do not find the general pattern of discourse and involvement to be atypical for Dr. Woodcock’s management of the Center, nor do I find that her conduct was in conflict with the job requirement for Center Directors at the FDA”。

6.一點感想

首先這篇報告很有意思，從申辯方大量的數(shù)據(jù)引用，到仲裁委員會根據(jù)申辯書的數(shù)據(jù)進行強大的邏輯分析，到最后FDA最高層官員做政治性的總結(jié)，非常的精彩。有時間的話，建議看看。

盡管FDA一直強調(diào)這是一個特例，這次評審不受外界影響，也不會降低未來評審的標(biāo)準(zhǔn)。但已經(jīng)足夠讓人看出這次審評受到一些病人，組織和政治人的影響?；叵脒^去一年多少國會議員的喊話，多少病人代表的悲情，能不受影響是不可能的。

至于影響當(dāng)然也是重大的。雖然這種加速審批需要一個控制良好的大型臨床試驗在確認(rèn)才能獲得最終正式批準(zhǔn)。但介于這個藥已經(jīng)批準(zhǔn)，病人男孩們的家長怎么可能再去冒風(fēng)險去參加這個藥的臨床試驗?zāi)?？萬一進入安慰劑組豈不是耽誤治療？原本病人少入組就很困難，以后將會更加困難。預(yù)計2022年完成的試驗會不會永遠(yuǎn)也完成不了呢？

在沒有搞清楚eteplirsen藥效的情況下就批準(zhǔn)，不但會占用大量資源。這個藥一年就需要花費30萬美元，用藥需要持續(xù)很多年。另外對后續(xù)的DMD開發(fā)也不公平。也許會嚴(yán)重阻礙其他公司DMD藥物的開發(fā)進度，甚至一些可能會放棄開發(fā)。

總之DMD藥物開發(fā)的格局完全變化了，不管未來eteplirsen被證實是否有效。

最后對FDA一線評審員的專業(yè)水準(zhǔn)和堅持的職業(yè)操守表示欽佩。保持高專業(yè)水準(zhǔn)和遵守程序正義的職業(yè)操守是我們獲得安全有效新藥的最后保證。

并不是每一個新藥的批準(zhǔn)都是那么美好！

前沿生物學(xué)是什么

提到前沿生物學(xué)，很多人會覺得與我們的生活毫不相關(guān)。但實際上，前沿生物學(xué)就如同當(dāng)今的“物聯(lián)網(wǎng)”一樣，不再是一個遙不可及的概念，而是能夠真正改變?nèi)藗兩畹那把丶夹g(shù)。

隨著國家對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重視和對基礎(chǔ)研究的不斷投入，中國與歐美發(fā)達國家在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的差距正在逐漸縮小，尤其是在諸如小核酸制藥、CAR-T療法、CRISPR基因治療等前沿生物學(xué)領(lǐng)域，中國更是已經(jīng)走在世界前列，“核酸制藥”、“生物醫(yī)療”等新興概念也開始越來越多地出現(xiàn)在人們的視野中。盡管總體上中國的生物醫(yī)學(xué)仍然落后于發(fā)達國家?guī)啄晟踔潦畮啄?，但這股強勁的發(fā)展勢頭，已經(jīng)開始為人們的生活帶來意想不到的變革。

強勢崛起的小核酸制藥

小核酸藥物是一種利用小核酸分子實現(xiàn)對受試者體內(nèi)特定靶基因表達進行調(diào)控的基因治療藥物，其原理是利用特定的遞送方式將一段十幾到幾十個堿基的單鏈或雙鏈小核酸分子導(dǎo)入組織中的靶細(xì)胞內(nèi)，沉默或修飾與小核酸分子具有同源序列的靶基因表達。小核酸藥物能夠從mRNA水平上調(diào)控蛋白的形成，因此理論上能夠靶向任何感興趣的靶點。

目前主要的小核酸藥物開發(fā)平臺有反義核酸平臺、siRNA平臺和miRNA平臺等。

反義核酸平臺

反義核酸平臺是發(fā)展歷史最久，也是成果最多的平臺。目前全球已上市和臨床在研反義核酸藥物已達38種，包括去年9月上市的杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）治療藥物Eteplirsen和12月上市的脊髓性肌萎縮（SMA）治療藥物Spinraza。Spinraza被認(rèn)為是第一個重磅小核酸藥物，有望挽救數(shù)以萬計的SMA兒童患者的生命，同時為開發(fā)公司帶來數(shù)十億美元的回報。

siRNA平臺

siRNA平臺是目前發(fā)展最快的小核酸制藥平臺，雖然暫時還沒有相關(guān)藥物上市，但臨床上已有30多種siRNA藥物處于在研狀態(tài)，其中4種已進入臨床Ⅲ期，分別是Alnylam的Patisiran、Quark的QPI-1007和QPI-1002、以及Sylentis的SYL1001。其中，QPI-1007在國內(nèi)市場由Quark與瑞博生物合作開發(fā)，這是國內(nèi)第一個獲得臨床批件的小核酸藥物，而世界上第一個siRNA藥物則有望在2018年上市。

miRNA平臺

miRNA平臺的開發(fā)進程相對較緩，目前有7種miRNA藥物處于臨床研究階段，其中開發(fā)進展較快的是Regulus的RG-012和Roche的Miravirsen

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