一顆藥的自白：當(dāng)腸道菌群遇上免疫治療(腸道菌群，也是“一人一宇宙”的既視感)

一顆藥的自白：當(dāng)腸道菌群遇上免疫治療

我叫Ipilimumab，名字有點(diǎn)長，誰讓我是藥，我們藥的名字都很長，顯的流弊一點(diǎn)嘛。不過不謙虛的講我還真的挺流弊，我的本質(zhì)是一個(gè)CTLA-4抗體，黑色素瘤都知道吧，我有識(shí)別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)胞的超能力。那小子，見到我都要嚇尿了（釋放大量液體），哪怕他從小嘍啰發(fā)展到大BOSS（晚期或者轉(zhuǎn)移），我都能滅他囂張氣焰，讓他一命嗚呼或者茍延殘喘。

但最近我發(fā)現(xiàn)，自己竟然有力不從心的時(shí)候。你說你們?nèi)祟悺傲Σ粡男摹绷诉€能吃點(diǎn)給力的藍(lán)色小藥丸啥的，我特么自己就是藥?。∵@可咋整！好在我不行的時(shí)候只是少數(shù)，于是科學(xué)家們就把我不行的時(shí)候和我英武無比的時(shí)候進(jìn)行了比較，這一比較才知道，我的流弊表象后面，還要靠一幫曾經(jīng)名不經(jīng)傳，最近才剛崛起的小伙紙們——腸道菌群。

這話說來也長，我就簡短的讓大家了解一下。前面說了我是CTLA-4抗體，CTLA-4是一種叫做細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4的分子，會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力，我的功能是有效阻滯它。其實(shí)我絞殺黑色素瘤細(xì)胞的時(shí)候，是要依靠人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)的，當(dāng)然也是借助于我，免疫系統(tǒng)才能記住癌細(xì)胞的樣子，以后就算我不在了，也可以自行剿滅之。但這免疫系統(tǒng)貫穿全身，本來和我愛的情意綿綿的，偏偏又特么愛上了腸子！哦，錯(cuò)了，愛上了腸道菌群！沒有那幫子細(xì)菌，特別是帶頭的多形擬桿菌，免疫系統(tǒng)竟然尋死覓活的敢罷工了！

其實(shí)對這個(gè)現(xiàn)實(shí)我是拒絕相信的，要知道我可是2011年才被FDA批準(zhǔn)的小鮮肉，從開始到現(xiàn)在都可風(fēng)光了！科學(xué)家們也不服啊！先拿老鼠做的實(shí)驗(yàn)，讓它們吃抗生素破壞腸道微生物，然后我還真就不行了···T細(xì)胞不聽我的調(diào)動(dòng)，腫瘤細(xì)胞猖獗無度。在無菌的嚙齒動(dòng)物身上也是如此···然后科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌和脆弱類擬桿菌竟然能控制老鼠對我的敏感性了，這讓我這張小鮮肉的臉往哪兒擱，這種命運(yùn)操控在別人手里的打擊我承受不了！

科學(xué)家們大概是不想讓我處在這么被動(dòng)的位置，就找了25名晚期黑色素瘤患者，讓他們服用我看看能不能也對腸道菌群起作用。果然我還是威力無比的，服用前后患者腸道菌群結(jié)構(gòu)各異，難道帶頭的那些擬桿菌屬也能聽我調(diào)配？然后將服用我的患者的腸道菌群移植到無菌鼠體內(nèi)后，這些老鼠體內(nèi)的免疫系統(tǒng)竟然也聽我的話了，并且，移植這些患者在服用我之前的腸道菌群就沒有這樣的效果。還好這下又把臉給找回來了。

科學(xué)家們當(dāng)然對免疫療法和腸道菌群之間的聯(lián)系非常興奮，這說明他們又多了一條治療腫瘤的路子，畢竟這些研究暗示了哪些“幸運(yùn)”患者可能擁有使藥物更加有效的腸道菌群，哪些患者需要補(bǔ)充腸道菌群，讓我和我的小伙伴們有更多發(fā)揮的余地。不過現(xiàn)在還沒有人跟我解釋我是咋刺激腸道菌群生長進(jìn)而使其更有效的，免疫系統(tǒng)是咋和他們勾搭上的···小伙伴們，你們會(huì)幫幫我嗎？

腸道菌群，也是“一人一宇宙”的既視感

文丨飯范

2017-08-10 知光醫(yī)學(xué) 知光島

腸道菌群是“一人一宇宙”的既視感

自人類出生伊始，微生物便開始在人體腸道里定居了。我們?nèi)粘３缘氖澄铩⑽目諝舛即嬖诖罅课⑸?，此外，皮膚、口腔、腸道等諸多部位都存在大量的微生物，人體正常菌群種類1000余種，因此人體是一個(gè)含有微生物的超級生命體，像一個(gè)完整的生態(tài)系統(tǒng)，“一人一宇宙”的既視感。人體周圍也都彌散著菌群，意思就是你還沒有碰到別人的身體時(shí)，你們的菌群已經(jīng)相遇了。當(dāng)你碰到別人的身體時(shí)，菌群已經(jīng)融合了。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，腸道微生物與人體多種疾病息息相關(guān)： 大腸桿菌 ---是人類細(xì)菌性痢疾最為常見的病原菌； 乳酸菌、瑞士乳桿菌- --是減輕壓力和焦慮的“正能量使者”； 甲烷短桿菌 ---是人體內(nèi)大部分甲烷產(chǎn)生的“始作俑者”； 雙歧桿菌 ---是緩解多種腸道疾病的“得力能手”。

大量研究表明：消化道類疾病，如結(jié)腸炎、結(jié)腸癌；代謝類疾病，如肥胖和II型糖尿??；免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；以及一些精神疾病，如抑郁癥、焦慮癥等。這些慢性病的發(fā)生發(fā)展都和腸道菌群關(guān)系密切。

2016年10月，美國頂尖的醫(yī)療機(jī)構(gòu)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心（Cleveland Clinic）公布了“2017年十大醫(yī)療科技創(chuàng)新”的榜單，基于人體微生物組的預(yù)防、診斷和治療，出現(xiàn)在榜單第一位。

為什么“微生物組”是第一？

數(shù)以億計(jì)的細(xì)菌群落寄住在人體內(nèi)，當(dāng)然就算是細(xì)菌，“房子”也不是白住的，也是“租客”。其中超過90%的微生物生活在腸道里，被稱為“腸道菌群”，它們與健康相輔相成，同樣也眾多疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。

“腸道菌群檢測”在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中如何發(fā)揮作用

2015年1月20日，美國前總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。同年2月，國家有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)批示科技部和國家衛(wèi)生計(jì)生委，要求成立中國精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家組，開啟了中國的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。

基因檢測是精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)，主要針對的是基因組上的疾病易感基因檢測。近年來，對人體微生物組的研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)環(huán)境也反映了人體健康狀況，特別是對于一些慢性疾病，可以采取一種徹底的無創(chuàng)檢測手段—— 糞便檢測 。

腸道菌群被稱為人類的“第二基因組”，腸道菌群檢測內(nèi)容包含菌型類別，菌群物種多樣性，功能菌含量分析，疾病風(fēng)險(xiǎn)檢測，營養(yǎng)物質(zhì)代謝與吸收檢測。

腸道菌群與減肥

2013年，《Nature》有兩篇關(guān)于腸道微生物與肥胖的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群數(shù)量及多樣性越少的人，比其他人肥胖，且表現(xiàn)出消化道和整個(gè)身體的輕度炎癥，增加2型糖尿病和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。另一研究結(jié)果表明，加大高纖維食物（如水果和蔬菜）的攝入能夠促進(jìn)細(xì)菌豐富程度增加，可改善一些與肥胖相關(guān)的臨床癥狀。

上海交通大學(xué)的微生物學(xué)家趙立平教授發(fā)現(xiàn)，一種叫做“陰溝腸桿菌”的腸道細(xì)菌，大量地存在于病態(tài)肥胖人類志愿者的腸道之中，可能是造成肥胖的元兇之一。

2017年，《Nature Medicine》發(fā)布研究，發(fā)現(xiàn)多形擬桿菌（一種可發(fā)酵谷氨酸鹽的共生細(xì)菌）在肥胖者體內(nèi)少，而這種細(xì)菌與脂肪代謝相關(guān)。另《cell》雜志上的一項(xiàng)研究指出，被命為“Christensenellaceae”的腸道益生菌家族在瘦人腸道豐度高于肥胖人群，接受這類細(xì)菌移植的小鼠不容易長胖。

腸道菌群與肝硬化

肝硬化患者：糞便微生物中擬桿菌水平降低，而變形菌、梭菌屬水平增高；自生菌種偏少，如 Blautia、氏菌屬、Fecalibacterium、Dorea；乙狀結(jié)腸黏膜的微生物也與正常人群明顯不同，如羅氏菌減少，而腸球菌、韋榮球菌、巨型球菌和伯克霍爾德菌增加。

腸道菌群與癌

內(nèi)源細(xì)菌--- 腸道菌群（gut microbiota）在腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療中的作用是近年來腫瘤研究的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)，健康的腸道微生物群不僅不是致癌因素，反而是抗癌因素，腸道菌群有益于腫瘤治療，在腫瘤本身或其并發(fā)癥的治療中發(fā)揮重要作用。

腸道菌群與疾病監(jiān)測

近年來，各項(xiàng)研究明確提出，通過腸道微生物進(jìn)行一些疾病監(jiān)測，如肝硬化、II型糖尿?。═2D）、結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、肥胖病、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是可行的。

腸道菌群與疾病治療

簡而言之，這些研究首先以菌群為基礎(chǔ)進(jìn)行診斷，之后根據(jù)菌群，選擇個(gè)性化治療方案，并利用益生菌、益生元及藥物等，針對靶向菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)。

微生物治療 --- 主要是應(yīng)用以人體微生物組為靶點(diǎn)的藥物； 微生物組檢測 --- 主要是檢測基因、血液、唾液及腸道微生物組等指標(biāo)，給予客戶作息、食譜及運(yùn)動(dòng)等建議； 菌群移植（糞菌療法） --- 主要是收集一些健康人的糞便，經(jīng)過處理之后提供給醫(yī)院等有相關(guān)需要的機(jī)構(gòu)。

腸道菌群在機(jī)體免疫系統(tǒng)中也扮演重要角色，在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。 糞菌療法 （fecal microbiota therapy）也由此應(yīng)運(yùn)而生，就是將健康液化的糞便從一個(gè)人移植到另一個(gè)人的腸道中，從而使健康的菌群在受體腸道中重新定植。糞菌移植，目前已經(jīng)用于治療嚴(yán)重的感染性疾病，如難辨梭狀芽胞桿菌感染等，與標(biāo)準(zhǔn)抗生素療法20%的有效率相比，糞菌移植的療效可以達(dá)到85%-90%，糞菌移植展現(xiàn)出絕對優(yōu)勢。

此外，糞菌移植目前也在試用于其它情形，如肥胖、糖尿病、腸易激綜合征等。鑒于腸道菌群在腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療中的重要作用，我們有理由相信：不久的將來，糞菌移植將會(huì)被用于腫瘤治療，從而產(chǎn)生一個(gè)嶄新的腫瘤治療方法----腫瘤糞菌療法。

所以，悄悄告訴你， 捐精子、捐糞便都是不錯(cuò)的賺錢之道。

最前沿的基因組學(xué)+腸道菌群多樣性檢測，已應(yīng)用于疾病診斷、健康管理及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域了。在美國和歐洲，很多創(chuàng)業(yè)型公司已經(jīng)開始如火如荼地開展了，有產(chǎn)品、有市場、有融資、有上市。

文丨飯范

審校丨潘彥鵬 張小明 孫奉玉

菌群檢測丨知光優(yōu)選

關(guān)于中醫(yī)藥與腸道菌群

關(guān)于中醫(yī)藥與腸道菌群：與南京中醫(yī)藥大學(xué)劉教授的互動(dòng)交流

劉教授的信息：

對于您上次所說的很多中藥（不被人體吸收），如不保密的話，您可以盡可能多的告訴我中藥名稱，我想從中醫(yī)層面看看有無規(guī)律？

現(xiàn)有幾點(diǎn)疑惑想請教您。

1.? ? ? 腸道菌群與人體是共生關(guān)系？還是寄生關(guān)系？

2.? ? ? 腸道菌群是嬰兒在母體內(nèi)就已經(jīng)開始形成（非病理狀態(tài)）？如果是，菌群來源于母體，還是受精卵，或者其他？

3.? ? ? 不餓是否也源于腸道菌群？

信息答復(fù)者：張成崗，北京中醫(yī)藥大學(xué)（生命科學(xué)學(xué)院）

1、若是共生關(guān)系與出生后形成，則比較符合中醫(yī)認(rèn)知。

l? 答復(fù)：這里邊分為兩個(gè)層次。第一、人類線粒體是在卵細(xì)胞中存在的（在受精卵形成之前就在細(xì)胞內(nèi)），最初是從24億年前起源于細(xì)菌（α-變形菌）而來。線粒體雖然是人體細(xì)胞中的細(xì)胞器，但其本質(zhì)上屬于微生物，相當(dāng)于出生前的共生狀態(tài)，只不過是屬于“人體細(xì)胞內(nèi)部的共生關(guān)系”，有可能與“先天稟賦”有一定關(guān)系。當(dāng)然，由父母提供的人類基因組DNA系統(tǒng)，肯定是“先天稟賦”的關(guān)鍵；第二、人體共生微生物是出生之后形成的，以腸道菌群為主，同時(shí)還包括皮膚、呼吸道、泌尿生殖道等部位共生的微生物。因此，關(guān)于微生物與人體的共生關(guān)系，實(shí)際上包括了兩個(gè)層次（通過兩次“內(nèi)卷”過程來實(shí)現(xiàn)），一個(gè)是人體細(xì)胞內(nèi)部的、先天共生系統(tǒng)（先天“內(nèi)卷”，24億年前線粒體被自然界“內(nèi)卷”進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部），另一個(gè)是人體出生后、覆蓋于人體內(nèi)外表面、不可以進(jìn)入人體（細(xì)胞）的共生系統(tǒng)（后天“內(nèi)卷”，出生后腸道菌群被自然界“內(nèi)卷”入腸道）。

2、如果饑餓源于腸道菌群，而腸道菌群又是在出生后形成，那么不餓可能不一定源于腸道菌群？

l? 答復(fù)：這個(gè)也有可能，只不過現(xiàn)在逐漸需要深化對于腸道的認(rèn)識(shí)。從我們的研究來看，腸道作為人體的一個(gè)重要器官，在功能上很可能是用于滿足人體的特定需求而存在的，即腸道是為了感知腸道內(nèi)部空間的刺激信號(hào)，主要是食物的、腸道菌群的，當(dāng)然還包括溫度（例如喝太燙或太冷的水容易刺激胃腸道）等，類似于眼睛是用來接收和感知光線刺激的、耳朵是用來接收和感知聲波刺激的、皮膚是用來接收和感知機(jī)械壓力（觸覺）、溫度等刺激的。由于腸道位于人體內(nèi)部，不容易直接研究，因此，我們采用的是反證方式、逆向工程技術(shù)的研究，通過柔性辟谷技術(shù)消除了腸道菌群向人體腸道傳遞的信號(hào)，人體表現(xiàn)出不餓的狀態(tài)，雖然有時(shí)會(huì)有饞的感覺。因此，不餓可能不一定源于腸道菌群，但是，腸道菌群肯定在人體饑餓感的來源中，具有關(guān)鍵作用，因此形成了“饑餓源于菌群”的認(rèn)識(shí)并進(jìn)而提出了“菌心說”學(xué)說。目前根據(jù)大量研究數(shù)據(jù)，我們傾向于認(rèn)為“腸道菌群可能是人體饑餓感的來源，是人體饑餓與攝食的第一推動(dòng)力”。這樣的理解，也符合自然界對于人體設(shè)計(jì)的科學(xué)邏輯與美學(xué)原則。

3、關(guān)于葛根芩連湯：①本方原治協(xié)熱下利，其病位在大腸，并與肺相關(guān)聯(lián)；病機(jī)是熱陷大腸，或兼表熱。②西醫(yī)2型糖尿病與中醫(yī)消渴病較為相近。③方中葛根、黃連單方可治消渴，葛根、黃芩、甘草和黃芩、黃連等組合也常用于治消渴病方劑中。④本方清解大腸熱邪等作用，可能與調(diào)理腸道菌群有關(guān)。⑤本方僅適用于一部分消渴?。?型糖尿?。┗颊摺?br>
l? 答復(fù)：是的，葛根芩連湯對糖尿病的治療作用與腸道菌群密切相關(guān)（參見趙立平教授和仝小林院士的工作），其中的重要成分之一“小檗堿（黃連素）”具有抑制部分菌群的重要作用。如果從“人菌共生體”來看的話，那么，就可以從中藥通過調(diào)控菌群作用于人體而發(fā)揮治療作用的效果和機(jī)制了。

4、關(guān)于小檗堿（黃連素）：①它雖是從黃連中提取，但它并不具備中藥的特性。②它雖不是中藥，但它與中藥黃連有關(guān)聯(lián)。③黃連的功效和性味，均可用治一部分消渴病（糖尿?。┗颊?。

l? 答復(fù)：的確如此，后續(xù)可以考慮從腸道菌群微生態(tài)的角度深入研究其與中藥復(fù)方（多組分）在健康與不同慢病下的關(guān)系了，有可能為闡釋中藥作用機(jī)制提供重要解釋。

5、關(guān)于巴戟天寡糖：①它是從中藥巴戟天中提取，并不具備中藥的特性，但它與巴戟天有關(guān)聯(lián)。②它若只作用于腸道，那能否可以釋義巴戟天主大風(fēng)邪氣？

l? 答復(fù)：巴戟天寡糖對于抑郁癥的治療與腸道菌群和腸道的關(guān)系密切，結(jié)合此前關(guān)于“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2.0”的相關(guān)研究即“導(dǎo)致人類慢病的主因可能首先是人體共生微生物基因異常，其次才是人類基因異常”，同時(shí)結(jié)合“心與小腸相表里、肺與大腸相表里”以及從人菌共生角度闡釋“藏象學(xué)說、臟腑理論”的相關(guān)認(rèn)識(shí)，可以考慮后續(xù)從這個(gè)角度進(jìn)行深入研究。

6、關(guān)于很多中藥成份不進(jìn)入血液：①西醫(yī)理論自身的缺陷性。②中醫(yī)理論有血分、氣分之說。

l? 答復(fù)：是的，如果把人體作為一個(gè)“人菌共生體”的聯(lián)合系統(tǒng)來看的話，就有可能把西醫(yī)和中醫(yī)對人體缺乏系統(tǒng)、整體、全局的看法補(bǔ)充完善了，這也是我們之所以提出“人體結(jié)構(gòu)與功能的四元數(shù)矢量模型（z=a+b*i+c*j+d*k；a=DNA-OS/1、b=DNA-OS/2、c=DNA-OS/2.01、d=Symbol-meme-OS/3；i2=j2=k2=-1）”的原因，也是最近形成“廣義的‘人’”（即“四元數(shù)方式的‘人’”）、而不是此前“狹義的‘人’”（即指關(guān)注人體和人腦本身、而忽視了腸道菌群和線粒體的“人”）這一思路的中藥原因。我們期望后續(xù)能夠從數(shù)學(xué)角度進(jìn)行更加科學(xué)的論證，并通過大量研究進(jìn)行證明，畢竟實(shí)驗(yàn)是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。

期待進(jìn)一步的討論、交流、互動(dòng)，以便共同學(xué)習(xí)、共同進(jìn)步

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CZ @ 2020.12.23 10:19:34

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