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清華李海濤組在Nat,Chem,Biol報道巴豆?div id="4qifd00" class="flower right">

；钚麻喿x器
佚名 2024-05-26 08:58:46

清華李海濤組在Nat,Chem,Biol報道巴豆?div id="4qifd00" class="flower right">

；钚麻喿x器

2016年10月26日訊 BioArt按：李海濤教授自2010年入職清華醫(yī)學院以來

，主要運用生物物理學、生化以及細胞生物學手段研究表觀遺傳調控過程中組蛋白修飾的識別與催化的機理
。2014年該課題組與美國德克薩斯大學安德森癌癥中心石曉冰實驗室合作，在《Nature》上報到了ZMYND11是組蛋白變異體H3.3特異性的H3K36me3的閱讀器（注：稍晚些時候復旦大學施揚和藍斐教授課題組在《Mol Cell》也報道了類似研究結果）
，也是在這一年李海濤與石曉冰合作又在《Cell》發(fā)文報道了新的一類組蛋白乙?div id="4qifd00" class="flower right">
；喿x器YEATS結構域關聯(lián)蛋白
。

2016年李海濤教授課題組發(fā)表多篇有關組蛋白巴豆酰化的識別文章，將巴豆?div id="4qifd00" class="flower right">；R別分分子機理研究推向了一個高度

。李海濤早年曾在美國斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）師從美國科學院院士Dinshaw J. Patel教授進行博后研究，期間也多次和表觀遺傳學領域的重量級學者David Allis教授合作
，而且這種良好的學術合作關系一直保存到現(xiàn)在
，在多篇研究論文中都有很好的體現(xiàn)
。李海濤教授先后獲得教育部長江計劃青年學者
、清華大學學術新人
、教育部新世紀優(yōu)秀人才等獎項
。

10月24日

，清華大學高精尖中心李海濤課題組在自然子刊《Nat Chem Biol》《自然化學生物學》在線發(fā)表題為“Selective Recognition of Histone Crotonylation by Double PHD Fingers of MOZand DPF2” （MOZ和DPF2的雙PHD鋅指結構域選擇性識別組蛋白巴豆酰化）的研究論文
，發(fā)現(xiàn)雙PHD鋅指（DPF）結構域具有特異識別組蛋白巴豆?div id="d48novz" class="flower left">
；揎椀姆肿庸δ?div id="d48novz" class="flower left">
。本工作是李海濤研究團隊繼今年年初首次把YEATS結構域鑒定為組蛋白巴豆酰化閱讀器之后（Li et al
，Mol Cell 2016
；Zhao et al，Cell Res 2016）
，在組蛋白修飾調控領域取得的又一重要突破，深化了人們對巴豆?div id="d48novz" class="flower left">
；揎椛飳W的理解和認識。

組蛋白修飾是表觀遺傳調控基本機制之一

，被認為構成一類“組蛋白密碼”，調控著遺傳信息在染色質層面的解讀，在基因表達和細胞命運決定等過程中發(fā)揮著重要作用
。近年來
，眾多新型組蛋白修飾被不斷發(fā)現(xiàn)，其中一大類是組蛋白賴氨酸?div id="4qifd00" class="flower right">
；揎棧缫阴
；╝c）
、丙?div id="jfovm50" class="index-wrap">；╬r）、丁?div id="jfovm50" class="index-wrap">；╞u），和巴豆?div id="jfovm50" class="index-wrap">；╟r）等
。其中組蛋白巴豆?div id="jfovm50" class="index-wrap">；且活悘慕湍傅饺祟惗急Ｊ卮嬖诘男揎椕艽a，與活躍轉錄和基因激活密切相關
，調控著基因表達及配子成熟等生物學過程
。自2011年組蛋白巴豆?div id="d48novz" class="flower left">
；恢ゼ痈绱髮W趙英明實驗室報導（Tan et al
， Cell 2011）以來，圍繞組蛋白巴豆?div id="d48novz" class="flower left">
；漠a生、消除和識別機制研究成為了一個領域熱點
。2014年香港大學李祥實驗室發(fā)現(xiàn)SIRT3具有組蛋白巴豆酰化的消除活力（Bao et al
，eLife 2014）；2015年洛克菲勒大學C David Allis實驗室報導了P300具有組蛋白巴豆?div id="d48novz" class="flower left">
；揎椈盍Γ⊿abari et al，Mol Cell 2015）
；而緊跟著的一個學科機遇與挑戰(zhàn)則是發(fā)現(xiàn)作為“組蛋白密碼”直接詮釋者的巴豆?div id="d48novz" class="flower left">；揎椞禺愖R別閱讀器（reader）。

本研究對MOZ和DPF2兩類表觀調控因子的DPF結構域開展了系統(tǒng)的定量結合和復合物晶體結構解析，發(fā)現(xiàn)DPF結構域是一類組蛋白巴豆?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；米R別閱讀器

；其識別組蛋白H3第14位賴氨酸（H3K14）巴豆?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；揎椀挠H和力是對應乙?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；揎椀?-8倍
，是對應丁酰化或丙?div id="jfovm50" class="index-wrap">；揎椀?-4倍
。結構解析表明MOZ的DPF結構域對組蛋白H3K14cr的識別誘導組蛋白H3的柔性尾巴形成了兩個剛性的α螺旋，同時平面性的巴豆?div id="jfovm50" class="index-wrap">；鶊F舒適而緊密地插入到一個位于DPF中心的疏水口袋被識別（圖一）
。本研究還對DPF結構域和H3K14的丙?div id="jfovm50" class="index-wrap">；℉3K14pr）和丁酰化（H3K14bu）的復合物結構進行了解析
。結構比較發(fā)現(xiàn)相對于兩個碳烴鏈的乙酰和三個碳烴鏈的丙酰
，DPF結構域口袋大小更加適合由四碳烯烴鏈組成的巴豆酰
。丁酰雖然也是四個碳的烴鏈，但是由于丁酰的烷烴鏈沒有雙鍵
，相對于巴豆酰多了兩個氫原子
，而恰恰是多出的氫原子可以產生空間位阻
，使得DPF口袋不能以能量最優(yōu)方式識別丁酰化修飾
，從而闡明了DPF結構域偏好識別巴豆酰化修飾的原因
。與此同時
，本研究還開展了免疫熒光共定位、染色質免疫共沉淀偶聯(lián)熒光定量PCR等細胞功能實驗
，發(fā)現(xiàn)MOZ與H3K14cr共定位于HOXA家族靶基因的啟動子區(qū)
，協(xié)同調控著HOXA基因家族的表達。

DPF結構域作為一類新折疊類型的組蛋白巴豆?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；喿x器，擁有 “底部封堵”型閱讀器口袋

，主要通過緊密的范氏接觸和疏水作用實現(xiàn)巴豆酰化特異識別
。這一機制與先前報到的YEATS結構域的 “末端開放” 型和Bromo結構域的 “側面開放” 型酰基化識別口袋大不相同
，體現(xiàn)出DPF結構域閱讀器口袋的獨特性（圖二）
。含有DPF結構域的蛋白因子
，如MOZ、MORF
、DPF1
、DPF2和DPF3等，不僅與轉錄調控密切相關
，它們的調控異常通常會導致白血病、癌癥等人類疾病的發(fā)生
。MOZ是一類重要的乙酰化轉移酶
，可以調控HOX基因家族的表達
，對于造血干細胞的分化至關重要
，其在基因上易位并形成融合蛋白與白血病的發(fā)生直接相關。MOZ還可以與BRPF1/2/3
、EAF6和ING5等重要的表觀遺傳因子形成大復合物，來共同調控基因的轉錄和表達
。而DPF2家族成員是BAF染色質重塑復合物中的重要亞基
，在生物個體的早期發(fā)育或者癌癥發(fā)生等過程有著關鍵作用
。因此，本工作所發(fā)現(xiàn)的DPF組蛋白巴豆?div id="m50uktp" class="box-center"> ；R別功能提示了巴豆?div id="m50uktp" class="box-center"> ；揎椩谏鲜錾砘虿±磉^程中重要角色
，為日后組蛋白巴豆?div id="m50uktp" class="box-center"> ；{控研究提供了一個全新的思路。

高精尖創(chuàng)新中心李海濤教授為本論文唯一通訊作者

，清華大學醫(yī)學院2013級博士研究生熊小哲為論文第一作者
，承擔了從結構解析到功能分析的大部分工作
。高精尖創(chuàng)新中心卓越學者李元元博士最早鑒定出DPF結構域的巴豆酰化識別活力
。論文第二作者洛克菲勒大學Tatyana Panchenko博士負責完成巴豆酰化修飾核小體pull-down實驗。清華大學醫(yī)學院和生科院博士研究生楊爽
、趙帥
、閆培強和張文昊等同學參與了本項工作
。洛克菲勒大學C. David Allis教授、芝加哥大學趙英明教授和清華大學生命科學院頡偉教授作為共同作者提供了專家指導和建議
。本課題得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委重大研究計劃和教育部自主科研計劃等項目資助
。衍射數(shù)據(jù)收集得到上海同步輻射光源的大力支持與協(xié)助。

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