清華李海濤組在Nat,Chem,Biol報道巴豆?；钚麻喿x器

清華李海濤組在Nat,Chem,Biol報道巴豆?；钚麻喿x器

2016年10月26日訊 BioArt按：李海濤教授自2010年入職清華醫(yī)學(xué)院以來，主要運用生物物理學(xué)、生化以及細胞生物學(xué)手段研究表觀遺傳調(diào)控過程中組蛋白修飾的識別與催化的機理。2014年該課題組與美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心石曉冰實驗室合作，在《Nature》上報到了ZMYND11是組蛋白變異體H3.3特異性的H3K36me3的閱讀器（注：稍晚些時候復(fù)旦大學(xué)施揚和藍斐教授課題組在《Mol Cell》也報道了類似研究結(jié)果），也是在這一年李海濤與石曉冰合作又在《Cell》發(fā)文報道了新的一類組蛋白乙?；喿x器YEATS結(jié)構(gòu)域關(guān)聯(lián)蛋白。

2016年李海濤教授課題組發(fā)表多篇有關(guān)組蛋白巴豆?；淖R別文章，將巴豆酰化識別分分子機理研究推向了一個高度。李海濤早年曾在美國斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）師從美國科學(xué)院院士Dinshaw J. Patel教授進行博后研究，期間也多次和表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的重量級學(xué)者David Allis教授合作，而且這種良好的學(xué)術(shù)合作關(guān)系一直保存到現(xiàn)在，在多篇研究論文中都有很好的體現(xiàn)。李海濤教授先后獲得教育部長江計劃青年學(xué)者、清華大學(xué)學(xué)術(shù)新人、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才等獎項。

10月24日，清華大學(xué)高精尖中心李海濤課題組在自然子刊《Nat Chem Biol》《自然化學(xué)生物學(xué)》在線發(fā)表題為“Selective Recognition of Histone Crotonylation by Double PHD Fingers of MOZand DPF2” （MOZ和DPF2的雙PHD鋅指結(jié)構(gòu)域選擇性識別組蛋白巴豆酰化）的研究論文，發(fā)現(xiàn)雙PHD鋅指（DPF）結(jié)構(gòu)域具有特異識別組蛋白巴豆?；揎椀姆肿庸δ堋１竟ぷ魇抢詈芯繄F隊繼今年年初首次把YEATS結(jié)構(gòu)域鑒定為組蛋白巴豆?；喿x器之后（Li et al，Mol Cell 2016；Zhao et al，Cell Res 2016），在組蛋白修飾調(diào)控領(lǐng)域取得的又一重要突破，深化了人們對巴豆?；揎椛飳W(xué)的理解和認識。

組蛋白修飾是表觀遺傳調(diào)控基本機制之一，被認為構(gòu)成一類“組蛋白密碼”，調(diào)控著遺傳信息在染色質(zhì)層面的解讀，在基因表達和細胞命運決定等過程中發(fā)揮著重要作用。近年來，眾多新型組蛋白修飾被不斷發(fā)現(xiàn)，其中一大類是組蛋白賴氨酸?；揎棧缫阴；╝c）、丙?；╬r）、丁?；╞u），和巴豆酰化（cr）等。其中組蛋白巴豆?；且活悘慕湍傅饺祟惗急Ｊ卮嬖诘男揎椕艽a，與活躍轉(zhuǎn)錄和基因激活密切相關(guān)，調(diào)控著基因表達及配子成熟等生物學(xué)過程。自2011年組蛋白巴豆?；恢ゼ痈绱髮W(xué)趙英明實驗室報導(dǎo)（Tan et al， Cell 2011）以來，圍繞組蛋白巴豆?；漠a(chǎn)生、消除和識別機制研究成為了一個領(lǐng)域熱點。2014年香港大學(xué)李祥實驗室發(fā)現(xiàn)SIRT3具有組蛋白巴豆?；南盍Γ˙ao et al，eLife 2014）；2015年洛克菲勒大學(xué)C David Allis實驗室報導(dǎo)了P300具有組蛋白巴豆?；揎椈盍Γ⊿abari et al，Mol Cell 2015）；而緊跟著的一個學(xué)科機遇與挑戰(zhàn)則是發(fā)現(xiàn)作為“組蛋白密碼”直接詮釋者的巴豆?；揎椞禺愖R別閱讀器（reader）。

本研究對MOZ和DPF2兩類表觀調(diào)控因子的DPF結(jié)構(gòu)域開展了系統(tǒng)的定量結(jié)合和復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析，發(fā)現(xiàn)DPF結(jié)構(gòu)域是一類組蛋白巴豆?；米R別閱讀器；其識別組蛋白H3第14位賴氨酸（H3K14）巴豆?；揎椀挠H和力是對應(yīng)乙?；揎椀?-8倍，是對應(yīng)丁?；虮；揎椀?-4倍。結(jié)構(gòu)解析表明MOZ的DPF結(jié)構(gòu)域?qū)M蛋白H3K14cr的識別誘導(dǎo)組蛋白H3的柔性尾巴形成了兩個剛性的α螺旋，同時平面性的巴豆?；鶊F舒適而緊密地插入到一個位于DPF中心的疏水口袋被識別（圖一）。本研究還對DPF結(jié)構(gòu)域和H3K14的丙?；℉3K14pr）和丁?；℉3K14bu）的復(fù)合物結(jié)構(gòu)進行了解析。結(jié)構(gòu)比較發(fā)現(xiàn)相對于兩個碳烴鏈的乙酰和三個碳烴鏈的丙酰，DPF結(jié)構(gòu)域口袋大小更加適合由四碳烯烴鏈組成的巴豆酰。丁酰雖然也是四個碳的烴鏈，但是由于丁酰的烷烴鏈沒有雙鍵，相對于巴豆酰多了兩個氫原子，而恰恰是多出的氫原子可以產(chǎn)生空間位阻，使得DPF口袋不能以能量最優(yōu)方式識別丁酰化修飾，從而闡明了DPF結(jié)構(gòu)域偏好識別巴豆?；揎椀脑?。與此同時，本研究還開展了免疫熒光共定位、染色質(zhì)免疫共沉淀偶聯(lián)熒光定量PCR等細胞功能實驗，發(fā)現(xiàn)MOZ與H3K14cr共定位于HOXA家族靶基因的啟動子區(qū)，協(xié)同調(diào)控著HOXA基因家族的表達。

DPF結(jié)構(gòu)域作為一類新折疊類型的組蛋白巴豆酰化閱讀器，擁有 “底部封堵”型閱讀器口袋，主要通過緊密的范氏接觸和疏水作用實現(xiàn)巴豆?；禺愖R別。這一機制與先前報到的YEATS結(jié)構(gòu)域的 “末端開放” 型和Bromo結(jié)構(gòu)域的 “側(cè)面開放” 型?；R別口袋大不相同，體現(xiàn)出DPF結(jié)構(gòu)域閱讀器口袋的獨特性（圖二）。含有DPF結(jié)構(gòu)域的蛋白因子，如MOZ、MORF、DPF1、DPF2和DPF3等，不僅與轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)，它們的調(diào)控異常通常會導(dǎo)致白血病、癌癥等人類疾病的發(fā)生。MOZ是一類重要的乙?；D(zhuǎn)移酶，可以調(diào)控HOX基因家族的表達，對于造血干細胞的分化至關(guān)重要，其在基因上易位并形成融合蛋白與白血病的發(fā)生直接相關(guān)。MOZ還可以與BRPF1/2/3、EAF6和ING5等重要的表觀遺傳因子形成大復(fù)合物，來共同調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和表達。而DPF2家族成員是BAF染色質(zhì)重塑復(fù)合物中的重要亞基，在生物個體的早期發(fā)育或者癌癥發(fā)生等過程有著關(guān)鍵作用。因此，本工作所發(fā)現(xiàn)的DPF組蛋白巴豆?；R別功能提示了巴豆?；揎椩谏鲜錾砘虿±磉^程中重要角色，為日后組蛋白巴豆?；{(diào)控研究提供了一個全新的思路。

高精尖創(chuàng)新中心李海濤教授為本論文唯一通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級博士研究生熊小哲為論文第一作者，承擔(dān)了從結(jié)構(gòu)解析到功能分析的大部分工作。高精尖創(chuàng)新中心卓越學(xué)者李元元博士最早鑒定出DPF結(jié)構(gòu)域的巴豆?；R別活力。論文第二作者洛克菲勒大學(xué)Tatyana Panchenko博士負責(zé)完成巴豆?；揎椇诵◇wpull-down實驗。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院和生科院博士研究生楊爽、趙帥、閆培強和張文昊等同學(xué)參與了本項工作。洛克菲勒大學(xué)C. David Allis教授、芝加哥大學(xué)趙英明教授和清華大學(xué)生命科學(xué)院頡偉教授作為共同作者提供了專家指導(dǎo)和建議。本課題得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委重大研究計劃和教育部自主科研計劃等項目資助。衍射數(shù)據(jù)收集得到上海同步輻射光源的大力支持與協(xié)助。

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