2016年諾貝爾獎得主Yoshinori,Ohsumi的自噬研究情懷

2016年10月05日訊 北京時間10月3日下午17：30，2016年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉，來自東京工業(yè)大學的研究者Yoshinori Ohsumi（大隅良典）因發(fā)現(xiàn)自噬（autophagy）的機制而獲得此獎。

Yoshinori Ohsumi的研究發(fā)現(xiàn)開啟了科學家揭示細胞循環(huán)自身內容物的新紀元，他的研究發(fā)現(xiàn)為理解許多機體生理學過程中自體吞噬奠定了堅實的基礎，比如機體如何適應饑餓或者如何對感染產(chǎn)生反應等，自體吞噬基因的突變會引發(fā)多種疾病發(fā)生，而且自體吞噬的過程還參與了多種疾病的發(fā)生，包括癌癥和神經(jīng)變性疾病等。

在這里，生物谷小編向讀者推薦幾年前Journal of Cell Biology期刊對Yoshinori Ohsumi的采訪，在這次采訪中，他介紹了自己的早期研究生涯，尤其是在早期，他多次更換自己的研究課題，最終發(fā)現(xiàn)酵母液泡中發(fā)生的自噬過程。在該采訪中，他多次謙虛地聲稱自己沒有太強的競爭力，所以選擇當時冷門的課題去從事研究，而沒有去選擇當時比較熱門的研究領域。他建議如今的年輕科學家不要過于追求比較穩(wěn)定的工作，或者僅僅為了容易發(fā)表文章而去選擇比較流行的研究領域開展工作，要有冒險精神。此外，他也介紹了他的研究經(jīng)歷，尤其是發(fā)現(xiàn)自噬過程的艱難歷程。

小編看完這篇采訪后，感觸很多，現(xiàn)在我們看到的是Yoshinori Ohsumi獲得諾貝爾獎的榮耀，但卻不知他成功的路上遇到過多少荊棘，特別是如何克服種種苦難取得如此重大的研究突破，這才是每個科研人員應該學習的，也是成功最關鍵的步驟?；诖耍染氐貙@篇采訪稿進行全文編譯，以饗讀者。

自噬是細胞組分被捕獲到被稱作自噬體（autophagosome）的細胞器中，然后被帶到溶酶體或液泡中進行降解和作為其他用途進行循環(huán)利用。它經(jīng)常在饑餓期間發(fā)生作用，從而允許細胞在營養(yǎng)匱乏時期存活下來。

在二戰(zhàn)后的日本長大的大隅良典（Yoshinori Ohsumi）在貧困中存活下來，努力建立他自己的獨立研究軌跡。雖然困難重重，不過，他堅持不懈，接著便在自噬領域作出關鍵性的早期發(fā)現(xiàn)[1, 2]。在他的研究中，他鑒定出參與自噬過程的大多數(shù)蛋白和通路[3]，并且證實它們如何受到檢測細胞代謝狀態(tài)的蛋白的調節(jié)[4]，并且開始描畫酵母中自噬體形成的機制細節(jié)[5, 6]。盡管他取得如此多的成功，但是他依然對我們的采訪請求感到吃驚，不過還是愉快地與我們談論起他在日本東京工業(yè)大學（Tokyo Institute of Technology）任職時的研究工作。

早期轉變

你如何決定進入你的研究生涯？

我很可能受到我父親的影響，他是日本九州大學的一名工程教授。在我成長時，我對學術生活非常熟悉。盡管我的父親在一種非常偏向工業(yè)的領域工作，但是我對自然科學更加感興趣。在高中，我對化學感興趣，因此我進入東京大學學習化學。我很快發(fā)現(xiàn)化學并不是如此吸引我，這是因為這個領域已經(jīng)取得長期的進展。但是我認為，我非常幸運，這是因為在二十世紀六十年代早期是分子生物學的黃金時代。我想要從事這方面的研究。

在當時的日本，并沒有非常多的分子生物學實驗室。我以研究生的身份加入Kazutomo Imahori博士實驗室，研究大腸桿菌中的蛋白合成。不幸的是，我在我的研究中并沒有獲得非常好的結果，而且當我完成我的研究生研究時，我發(fā)現(xiàn)在日本很難找到一份好的職位。因此，在Imahori博士的建議下，我在位于美國紐約的洛克菲勒大學的Gerald Edelman博士那里從事博士后研究。

在那里你研究什么？

那是我的生命中最困難的時光。作為一名研究生，我研究的是大腸桿菌，但是在Edelman博士實驗室里，我轉換到研究哺乳動物細胞和發(fā)育生物學。我要建立一種用于小鼠體外受精研究的系統(tǒng)，但是我對早期胚胎學知之甚少，而且我僅有非常少的卵子來開展研究。我感到非常沮喪。在一年半之后，Mike Jazwinski加入Edelman博士實驗室，我決定與他一起研究酵母中的DNA復制。這對我而言是另一次非常大的跳躍，但是這也是我首次接觸酵母細胞，這也是我從那時到現(xiàn)在都在研究的對象。

最終，我在東京大學Yasuhiro Anraku實驗室獲得助理教授的職位，因而能夠返回日本。

首次取得進展

你何時首次開始研究酵母液泡？

在那時，很多人正在研究質膜中的離子和小分子轉運，但是很少有人開始研究其他細胞器膜中的轉運。液泡被認為是細胞中的垃圾桶，并沒有很多人對它的生理學感興趣，因此我認為研究液泡中的轉運將是不錯的選擇，這是因為我不會遇到太多的競爭。我選擇研究液泡生理學的另一個原因是當我還在Edelman博士實驗室時，我們曾嘗試過分離酵母細胞的細胞核，在這個過程中，我們發(fā)現(xiàn)獲得純的液泡是比較容易的。利用這些制備的液泡，我能夠在液泡膜上發(fā)現(xiàn)很多主動轉運系統(tǒng)，包括將質子泵進液泡中的液泡型ATP合成酶（vacuolar-type ATPase）。因此，我獲得一點成功，并且最終我獲得自己的實驗室。但是那時，我已43歲了。我并不會說那時我擁有一個非常成功的研究生涯；我遇到很多困難，但是主要是我自己導致這些困難的。

我想要研究一個不同于我在Anraku博士實驗室開展的研究內容的課題，因此我決定研究酵母液泡的裂解功能。在那時，人們對液泡中什么東西發(fā)生降解和如何發(fā)生知之甚少。

我有一個非常簡單的想法：在光學顯微鏡下能夠檢測到液泡，而且它已經(jīng)被認為是細胞中的垃圾桶，在那里蛋白降解會發(fā)生。因此，我認為正在經(jīng)歷大量降解的細胞中，觀察到它的液泡發(fā)生形態(tài)變化將是比較容易的。細胞分化過程需要大量的蛋白降解，因此，我研究液泡蛋白酶缺陷的酵母細胞突變體---在氮缺乏的條件下，這些突變體不能夠像正常的細胞那樣形成孢子---來看看我是否能夠觀察到液泡結構發(fā)生任何改變。

我想說的一件事情就是我喜歡在顯微鏡下觀察細胞，顯微鏡能夠告訴我們關于每個細胞的一些非常重要的信息，特別是關于液泡，這是因為非常容易觀察到它。因此，我在顯微鏡下觀察這些突變體，在遭遇30分鐘饑餓后，我觀察到很多小囊泡出現(xiàn)，并且堆積在液泡中。我也認識一名友好的電子顯微鏡專家，并且幸運地觀察到自噬體形成和液泡融合。這是我研究酵母自噬的起點。

接下來的計劃

你也描述了很多參與自噬的基因---

在1991年，我的首批兩名研究生中的一名---一位不錯的學生---開展一項非常費時費力的篩選，并且在顯微鏡下觀察單個突變體。利用這種方法，她發(fā)現(xiàn)首個自噬缺陷性的突變體，當時我們稱之為apg1-1，如今被稱為atg1。我期待我們能夠利用這種篩選方法發(fā)現(xiàn)更多的自噬基因，這是因為自噬是一種非常復雜的現(xiàn)象，而且確實，我以這種方式發(fā)現(xiàn)了14種atg突變體。

當我們開始對ATG基因進行遺傳分析時，我有一家非常小的實驗室，僅有3個人。我害怕完成我們的分析將耗費非常長的時間，不過在那個時候，酵母基因組序列已被公布，因此我們能夠非?？斓乜寺『芏噙@樣的基因。但是除了編碼一種蛋白激酶的ATG1基因之外，所有的其他ATG基因都是新的基因；它們的氨基酸序列并沒有告訴我們太多它們發(fā)揮的功能。

當醫(yī)學博士Noboru Mizushima以博士后的身份加入我的實驗室時，他便取得一項突破性進展。他證實Atg12是一種類似泛素的蛋白，與Atg5偶聯(lián)在一起。Atg7是一種E1酶，而Atg10是一種E2酶，因此我們意識到我們幾乎揭示了這整個通路。我們在未受到任何嚴重的反對的情形下在Nature期刊上發(fā)表這一結果，而且這也是我的實驗室取得的首個重大成就。還存在另外一條類似的通路，它讓另一種泛素類似的蛋白Atg8結合到磷酯酰乙醇胺上?！拔覜]有太強的競爭性，因此我總是尋找新的課題進行研究，即便它并不是非常流行?！?/p>

如今，我們對單個Atg蛋白發(fā)揮的功能有了更好的理解，但是我們仍然并不理解它們如何促進自噬體形成。我們想要理解新的自噬體膜如何出現(xiàn)、它如何延長和它如何封閉而變成自噬體。我們也正在努力分析Atg蛋白的結構生物學特征和理解它們彼此如何相互作用而形成復合體。這些復合體的存在是非常短暫的，因此研究它們比較難。這些就是我們如今正在努力解決的問題。

正如你在你的研究生涯早期所做的那樣，你對正在努力的科學家們有一些建議嗎？

不幸的是，在如今，至少在日本，年輕的科學家們更想要獲得一份穩(wěn)定的工作，因此他們害怕冒險。大多數(shù)人決定在非常流行的領域開展研究，這是因為他們認為這是發(fā)表論文的最容易的方法。 但是我剛好完全相反。我沒有非常強的競爭性，因此我總是選擇一個新的課題開展研究，即便它并不是很流行。如果你從某種基礎性的新的觀察結果開始研究，那么你將有很多東西需要研究。

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