遺傳性共濟(jì)失調(diào)概念,發(fā)病機(jī)制有哪些

一、遺傳性共濟(jì)失調(diào)是什么

疾病簡(jiǎn)介

1863年，F(xiàn)riedrech第一次描述在青少年時(shí)期發(fā)病的SCA，以后對(duì)該病的研究不斷深入，目前已發(fā)現(xiàn)了近30種SCA亞型，其中SCA3是最常見(jiàn)的類(lèi)型。SCAs約占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的10%～15%，不同亞型的患病率在不同的國(guó)家、民族有較大的差異。 Friedreich共濟(jì)失調(diào)(FRDA)在歐洲為常見(jiàn)的一類(lèi)遺傳性共濟(jì)失調(diào)，但我國(guó)少有報(bào)道；而SCAs在我國(guó)相對(duì)多發(fā)。

疾病分類(lèi)

遺傳性共濟(jì)失調(diào)分類(lèi)十分混亂，至今報(bào)道的已有60多種，但尚無(wú)統(tǒng)一和公認(rèn)的分類(lèi)方法。最早時(shí)僅分為Friedreich型共濟(jì)失調(diào)和Marie型共濟(jì)失調(diào)，即分為以脊髓癥狀表現(xiàn)為主的稱為Friedreich型，而以小腦、腦干為主，伴有脊髓癥狀者稱為Marie型共濟(jì)失調(diào)。目前常見(jiàn)的分類(lèi)有以下幾種：

以綜合征形式進(jìn)行的分類(lèi)

這些分類(lèi)均以最早發(fā)現(xiàn)和報(bào)道的個(gè)人名字進(jìn)行命名。這是遺傳性共濟(jì)失調(diào)分類(lèi)的最早階段。這些命名以后有的沿用下來(lái)，有的進(jìn)行了新的歸類(lèi)和命名。

① 沿用下來(lái)的命名：沿用下來(lái)的病有：Friedreich型共濟(jì)失調(diào)；Gerstmann—Straussler??；Machado—Jo．seph病等；

② 新歸類(lèi)的命名：Menzel型共濟(jì)失調(diào)現(xiàn)歸于OPCA(橄欖一橋腦一小腦萎縮)的I型；

③新命名：Strflmpll—Lorrain病現(xiàn)名為遺傳性痙攣性截癱；

Ramsay—Humt綜合征現(xiàn)名為肌陣攣性小腦協(xié)調(diào)障礙(DCM)；Holmes型共濟(jì)失調(diào)現(xiàn)名為小腦橄欖變性共濟(jì)失調(diào)或小腦橄欖萎縮，或晚發(fā)型小腦皮層萎縮；Bassenkornzweig綜合征現(xiàn)名為B一脂蛋白缺乏癥(ABL)或棘紅細(xì)胞一13一脂蛋白缺乏癥；Marinesco-Sj?gren綜合征現(xiàn)名為遺傳性共濟(jì)失調(diào)一白內(nèi)障一侏儒一智力缺陷綜合征；Roussy—Levy綜合征現(xiàn)名為腓骨肌萎縮性共濟(jì)失調(diào)；Louis—Bar綜合征現(xiàn)名為共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；Refsum綜合征現(xiàn)名為遺傳性共濟(jì)失調(diào)性多發(fā)性神經(jīng)炎樣病又名植烷酸貯積??；Hartnup現(xiàn)名為遺傳性菸酸缺乏癥；Biemond—Singh綜合征現(xiàn)名為脊髓后柱型共濟(jì)性失調(diào)(PCA)；Boller—Segarra綜合征現(xiàn)名為脊髓橋腦變性(SPD)。

二、遺傳性共濟(jì)失調(diào)發(fā)病機(jī)制

三核甘酸動(dòng)態(tài)突變

小腦性共濟(jì)失調(diào)病理改變主要表現(xiàn)小腦、脊髓和腦干變性，故又稱為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)，根據(jù)臨床特點(diǎn)和基因定位分為SCA1～21種亞型，屬于三核甘酸動(dòng)態(tài)突變。

三核甘酸動(dòng)態(tài)突變：是由于DNA中的堿基重復(fù)單位拷貝數(shù)不穩(wěn)定擴(kuò)增而導(dǎo)致。正常情況下重復(fù)單位拷貝數(shù)有一定限制，而在動(dòng)態(tài)突變下，則大大增加。如在SCA一1中，重復(fù)單位拷貝數(shù)為39—91，而正常僅為6—44。動(dòng)態(tài)突變中的重復(fù)單位片段大小從3個(gè)堿基到33個(gè)堿基長(zhǎng)短不等。動(dòng)態(tài)突變有如下特點(diǎn)：重復(fù)單位拷貝數(shù)與發(fā)病年齡成反比，與

疾病嚴(yán)重程度成正比，這是動(dòng)態(tài)突變具有遺傳早現(xiàn)的特點(diǎn)的原因；動(dòng)態(tài)突變根據(jù)是發(fā)生在外顯子和內(nèi)顯子而分為兩類(lèi)，前者如SCA，后者如FRAD，后者又根據(jù)是否在翻譯區(qū)而分為兩型，前一型擴(kuò)增的重復(fù)單位拷貝數(shù)在一百以內(nèi)，后一型則無(wú)限制，可達(dá)數(shù)千；重復(fù)順序均是(CAG)1'1。CAG拷貝數(shù)異常擴(kuò)增，由于這些擴(kuò)增的CAG短串聯(lián)重復(fù)序列都編碼多聚谷氨酰胺鏈，且致病的重復(fù)次數(shù)約為40次，因此可推測(cè)不同的亞型有相似的發(fā)病機(jī)制。SCAs基因突變改變蛋白的性質(zhì)，使之無(wú)法被正常加工，異常加工的片斷與一種參與非溶酶體降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)結(jié)合，共同以蛋白酶體(protease)的復(fù)合體形式轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，推測(cè)這種核內(nèi)蛋白聚集可影響細(xì)胞核的功能。每種SCA亞型基因位于不同的染色體，有不同的大小和基因突變部位，例如，SCA1基因位于染色體6q22-23，基因組跨度450Kb，cDNA長(zhǎng)11Kb，含9個(gè)外顯子，編碼816個(gè)氨基酸殘基組成ataxia-1蛋白，該蛋白位于細(xì)胞核，CAG突變位于8號(hào)外顯子，擴(kuò)增拷貝數(shù)為40～83，正常人為6～38。SCA3(MJD)是我國(guó)最常見(jiàn)的SCA亞型，基因位于14q24.3-32，至少含4個(gè)外顯子，編碼960個(gè)氨基酸殘基組成ataxia-3蛋白，分布在細(xì)胞質(zhì)中，CAG突變位于4號(hào)外顯子，擴(kuò)增拷貝數(shù)為61～89，正常人為12～41。

由于CAG重復(fù)擴(kuò)增發(fā)生在基因的編碼區(qū)，這種突變使目的蛋白獲得了某種新的功能，導(dǎo)致目的蛋白在核內(nèi)吸引多種成分形成包涵體。這些包涵體過(guò)度沉積，致多種細(xì)胞因子及代謝通路激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元變性。病理觀察發(fā)現(xiàn)。核內(nèi)包涵體中有蛋白水解酶、分子伴侶、半胱氨酸天冬氨酸酶等多種成分，因而推測(cè)蛋白水解酶通路、凋亡途徑均參與了此類(lèi)疾病的發(fā)病，其中泛素一蛋白酶體系和半胱氨酸天冬氨酸酶在此類(lèi)疾病發(fā)病中的作用得到了證實(shí)。

Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA)基因產(chǎn)物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心臟及肝臟等細(xì)胞線粒體內(nèi)膜，導(dǎo)致線粒體功能障礙而發(fā)病。重復(fù)擴(kuò)增愈多，發(fā)病年齡愈早。肉眼可見(jiàn)脊髓變細(xì)，胸段明顯;鏡下顯示后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性，后根神經(jīng)節(jié)和Clarke柱神經(jīng)元丟失，周?chē)窠?jīng)膠質(zhì)增生，腦干、小腦和大腦受累較輕。心臟因心肌肥厚而擴(kuò)大。

DNA修復(fù)缺陷

與DNA修復(fù)有關(guān)的共濟(jì)失調(diào)有毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)（AT）、著色性干皮病(xP)、Cockayne綜合征。AT有復(fù)雜的進(jìn)展性神經(jīng)綜合征，毛細(xì)血管擴(kuò)張，免疫缺陷，其中體液免疫和細(xì)胞免疫都有缺陷。

在化驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)有低丙種球蛋白血癥，血清中選擇性IgA、IgE、IgG減少或缺乏，外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少及功能異常，有胸腺、淋巴結(jié)和扁桃體萎縮，說(shuō)明該病有免疫器官的萎縮和為什么易于發(fā)生感染的原因。皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)后經(jīng)射線照射證實(shí)DNA修復(fù)功能有缺陷，對(duì)AT具有確診意義。XP與AT一樣，屬于DNA修復(fù)缺陷所致的IAS綜合征。Cockayne綜合征有體格、精神發(fā)育延遲，共濟(jì)失調(diào)，耳聾，視網(wǎng)膜色素病，光感性皮炎，容貌具有體征性—鼻大、耳大、頜部突出、跟凹陷。

盡管SCA有共同的基因突變機(jī)制，導(dǎo)致各亞型臨床表現(xiàn)雷同，但仍有差異，如有的伴眼肌麻痹，有的伴視網(wǎng)膜色素變性，病理?yè)p害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也參與發(fā)病。

三、遺傳性共濟(jì)失調(diào)的表現(xiàn)

1.運(yùn)動(dòng)障礙

① 共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙：步態(tài)異常是遺傳性共濟(jì)失調(diào)最為常見(jiàn)、也多為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為醉酒樣或剪刀步態(tài)，道路不平時(shí)行走不穩(wěn)更加明顯。隨著病情的進(jìn)展，可出現(xiàn)起坐不穩(wěn)或不能，直至臥床。構(gòu)音障礙為遺傳性共濟(jì)失調(diào)的特征之一，患者主要表現(xiàn)為發(fā)音生硬（爆發(fā)性言語(yǔ)）、緩慢，單調(diào)而含糊，構(gòu)音不清，音量強(qiáng)弱不等，或時(shí)斷時(shí)續(xù)，呈吶吃語(yǔ)言或吟詩(shī)樣語(yǔ)言；病情進(jìn)展至晚期時(shí)，幾乎所有患者均出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)性構(gòu)音障礙。書(shū)寫(xiě)障礙為上肢共濟(jì)失調(diào)的代表癥狀，患者常繼下肢共濟(jì)失調(diào)癥狀后隨病情進(jìn)展而發(fā)生，表現(xiàn)為字線不規(guī)則、字行間距不等，字越寫(xiě)越大，稱為“ 書(shū)寫(xiě)過(guò)大癥”，嚴(yán)重者無(wú)法書(shū)寫(xiě)。②眼球震顫及眼球運(yùn)動(dòng)障礙：可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性眼球震顫，部分患者可出現(xiàn)不協(xié)調(diào)性眼震、周期交替性眼震或分離性眼震等；眼球運(yùn)動(dòng)障礙多見(jiàn)于核上性眼肌麻痹，或注視麻痹、眼球急動(dòng)緩慢、上視困難等。

③ 吞咽困難和飲水嗆咳是由于腦干神經(jīng)核團(tuán)受損所致，隨著病情的進(jìn)展，臨床表現(xiàn)逐漸明顯且多見(jiàn)。

④ 震顫主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性震顫、姿勢(shì)性震顫或意向性震顫，若伴有錐體外系損害，也可出現(xiàn)靜止性震顫。

⑤ 痙攣狀態(tài)。由錐體束受損所致，表現(xiàn)為軀干及肢體肌張力增高、腱反射活躍或亢進(jìn)、臏踝陣攣、Babinski 征陽(yáng)性等，行走時(shí)呈明顯的痙攣性步態(tài)。

⑥ 錐體外系癥狀。部分患者由于基底節(jié)受損，故可伴發(fā)帕金森病樣表現(xiàn)，或出現(xiàn)面、舌肌搐顫，肌陣攣、手足徐動(dòng)癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作等錐體外系表現(xiàn)。

2.認(rèn)知功能及精神障礙

表現(xiàn)為注意力、記憶力受損，任務(wù)執(zhí)行功能下降，其中抑郁、睡眠障礙、精神行為異常、偏執(zhí)傾向是臨床常見(jiàn)的精神障礙。

3.其他癥狀與體征

① 視神經(jīng)病變。原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等癥狀可見(jiàn)于常染色體顯性遺傳性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型、Friedreich 共濟(jì)失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)?毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT）、植烷酸貯積?。ㄓ址QRefsum 綜合征，RD）等亞型，患者多伴有視力、視野及瞳孔改變。

② 骨骼畸形。為常見(jiàn)體征，主要表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸，少數(shù)患者還可發(fā)生爪形手或隱性脊柱裂等畸形；尤其是Friedreich 共濟(jì)失調(diào)患者，以弓形足及脊柱彎曲最常見(jiàn)。

③皮膚病變。多見(jiàn)于眼球結(jié)膜、面頸部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚魚(yú)鱗癥、牛奶咖啡色素斑等表現(xiàn)，常見(jiàn)于共濟(jì)失調(diào)?毛細(xì)血管擴(kuò)張癥或Refsum 綜合征患者。

四、遺傳性共濟(jì)失調(diào)怎么診斷的

（1）確認(rèn)共濟(jì)失調(diào)綜合征?并確定其遺傳學(xué)特點(diǎn)。眼震、吟詩(shī)樣語(yǔ)言、辨距不良、震顫和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)等為小腦主要體征，同時(shí)可伴癡呆、錐體束征，以及脊髓、周?chē)窠?jīng)損害體征。根據(jù)臨床表現(xiàn)確定為進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)后還應(yīng)詳細(xì)收集家族史，根據(jù)家族遺傳學(xué)特點(diǎn)確定其遺傳類(lèi)型。

（2）CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯，有時(shí)可見(jiàn)腦干萎縮;

（3）排除非遺傳性病因。許多神經(jīng)系統(tǒng)獲得性疾病亦可導(dǎo)致進(jìn)行性平衡障礙，但無(wú)家族史可鑒別。對(duì)于家族史不能確定的患者，必須逐一排除非遺傳性病因。常見(jiàn)病因有多發(fā)性硬化、多發(fā)性腦梗死、酒精性或中毒性小腦變性、小腦腫瘤、腫瘤或炎癥浸潤(rùn)基底腦膜、副腫瘤綜合征和甲狀腺功能減退等。

某些疾病的病程亦與遺傳性共濟(jì)失調(diào)相似呈緩慢進(jìn)展并有小腦萎縮，但不遺傳，被稱為“散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)”。目前已確認(rèn)部分患者存在基因突變，一些伴錐體外系和自主神經(jīng)功能缺陷者屬多系統(tǒng)萎縮，常于55 歲后發(fā)病，而原發(fā)性晚發(fā)小腦共濟(jì)失調(diào)于40 ~ 55 歲發(fā)病。酒精中毒是最常見(jiàn)的中毒性病因，其典型癥狀是下肢體征重于上肢。谷蛋白共濟(jì)失調(diào)與循環(huán)抗麩朊抗體有關(guān)，易感個(gè)體攝入谷蛋白后即可出現(xiàn)進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，以發(fā)病緩慢的步態(tài)共濟(jì)失調(diào)為臨床特征，約有半數(shù)患者伴感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性軸索神經(jīng)病，可發(fā)生于不伴小腸谷蛋白敏感性腸?。ū憩F(xiàn)為乳糜瀉）患者，人類(lèi)白細(xì)胞抗原DQ2（HLA?DQ2）蛋白在患者中呈高表達(dá)。副腫瘤性小腦變性常呈亞急性發(fā)病，最常見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤患者，其小腦變性可在發(fā)現(xiàn)腫瘤前出現(xiàn)，影像學(xué)檢查表現(xiàn)為小腦進(jìn)行性萎縮，血液和腦脊液中可檢出抗神經(jīng)（Yo）、抗自身（Hu）、抗核糖核酸酶抑制因子（Ri）等相應(yīng)抗體，有助診斷。

（4）確定特殊的生化指標(biāo)異常：某些遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴特異性生化指標(biāo)異常，如果血液化合物檢測(cè)比基因突變分析容易或治療試驗(yàn)可行，則應(yīng)優(yōu)先選擇血液化合物檢查。① 共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣或肌陣攣癲，包括線粒體腦肌病、蠟樣脂質(zhì)褐質(zhì)沉積?。╟eroid lipofuscinosis）、唾液酸沉積癥（sialidosis）等。②肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD），有些肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咝∧X體征十分顯著，血清銅藍(lán)蛋白檢測(cè)有助于診斷。③β脂蛋白缺乏癥，與維生素E 吸收障礙有關(guān)，但隨著年齡的增長(zhǎng)其癥狀可逐漸減弱。光學(xué)顯微鏡下常可發(fā)現(xiàn)棘紅細(xì)胞，且血清中不能檢測(cè)到β脂蛋白。④ 腦腱黃瘤病，以年輕人好發(fā)，主要表現(xiàn)為痙攣?共濟(jì)失調(diào)綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、白內(nèi)障。腱黃瘤的存在和血清高膽甾烷醇水平有助于診斷顱內(nèi)可能存在的黃瘤，鵝脫氧膽酸和普伐他汀對(duì)患者治療有效。

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