科學家破解黑色素瘤治療新藥作用機制,已進入臨床試驗階段

科學家破解黑色素瘤治療新藥作用機制,已進入臨床試驗階段

2016年09月10日訊 來自美國弗吉尼亞大學醫(yī)學院的一項研究表明，一種實驗性癌癥治療藥物已經(jīng)表現(xiàn)出治療黑色素瘤的巨大前景，可能對其他癌癥也有作用。該研究還發(fā)現(xiàn)這種藥物可能對已經(jīng)對其他治療產(chǎn)生抵抗的黑色素瘤也比較有效。

這種叫做pevonedistat的藥物已經(jīng)開始進入臨床試驗。但是由于這種藥物能夠關閉許多不同蛋白的表達，因此一直以來科學家們都不清楚該藥物殺傷癌細胞的確切機制。在這項研究中研究人員證明這種藥物可以對一種特殊蛋白產(chǎn)生作用，黑色素瘤細胞和其他癌癥細胞都依賴這種蛋白進行快速復制。

pevonedistat阻斷的這種重要蛋白是CDT2基因的表達產(chǎn)物，該蛋白對惡性癌細胞的生存非常重要，缺少這種蛋白細胞就會停止復制并開始凋亡。“我們已經(jīng)深入了解了這種藥物發(fā)揮作用的機制。”研究人員表示?！拔覀冋J為這種藥物并沒有作用在原靶點上，而是作用在原靶點的下游（CDT2）?！?/p>

研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細胞中存在CDT2的過表達情況，而高表達這種蛋白的病人生存的幾率很小?！安恢故呛谏亓?，其他腫瘤也依賴這個基因，這就導致這些腫瘤非常容易受到這種藥物的影響。事實上，我們發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細胞中CDT2表達越高，就越容易受到該藥物的影響。”

這種藥物的安全性和有效性目前還在試驗階段，因此還不能作為臨床治療用藥。但是研究人員基于他們的研究對臨床試驗持樂觀態(tài)度?！拔覀冋J為這種藥物將對黑色素瘤病人產(chǎn)生顯著影響。事實上，這個藥物對所有黑色素瘤都非常有效，甚至包括那些至今仍然沒有有效治療方法的類型。除此之外，該藥物還對那些已經(jīng)對其他藥物產(chǎn)生抵抗的黑色素瘤也有作用。如果得到FDA批準對該藥物進行進一步開發(fā)，對于那些最初治療失敗的病人來說，這種藥物有望成為很好的二線治療用藥?！?/p>

黑色素瘤簡介

黑色素瘤惡性程度極高，占皮膚腫瘤死亡病例的極大部分。多發(fā)生于皮膚或接近皮膚的黏膜，也見于軟腦膜和脈絡膜。黑色素瘤于19世紀初由Garswell命名，1894年Paget提出來源于黑痣。

負性免疫調節(jié)詳細資料大全

負性免疫調節(jié)，是一種免疫調節(jié)的機制，通過激發(fā)我們身體自身免疫系統(tǒng)的潛力，使其對癌細胞發(fā)起攻擊的方式，用于癌癥免疫治療的方法。

2018年10月1日，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉，美國的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑因其發(fā)現(xiàn)“負性免疫調節(jié)”治療癌癥的療法獲得2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

基本介紹 中文名 ：負性免疫調節(jié) 所獲獎項 ：2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎 發(fā)現(xiàn)背景,套用前景,所獲獎項, 發(fā)現(xiàn)背景 癌癥每年殺死的人多達成百上千萬，是人類最大的健康挑戰(zhàn)之一。2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主通過激活人體自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞的能力，發(fā)明了一種全新的癌癥治療原理。 20世紀90年代，詹姆斯·艾利森在位于加州大學伯克利分校的實驗室中研究T細胞蛋白CTLA-4。他是少數(shù)觀察到CTLA-4具有T細胞“剎車”功能的科學家之一。其他研究團隊探索了該蛋白質在自體免疫疾病的治療中作為目標的機制。然而，艾利森具有完全不同的想法。他已經(jīng)開了一種可以結合到CTLA-4并抑制其作用的抗體。目前，他開始研究CTLA-4的阻斷作用能否松開T細胞的“剎車”功能，并促使免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。艾利森和同事在1994年底進行了第一次實驗，并在圣誕節(jié)期間再一次獲得了成功。結果非常令人驚喜。利用能抑制“剎車”并解開抗腫瘤T細胞活性的抗體，他們治愈了患有癌癥的小鼠。盡管來自制藥業(yè)的關注極少，但艾利森依然努力開發(fā)該療法在人類身上的套用。多個研究團體很快獲得了理想的結果，到2010年，一項重要的臨床研究顯示，該療法對晚期黑色素瘤效果顯著。在一些患者中，還出現(xiàn)了癌癥殘留消失的跡象。此前，在黑色素瘤患者群體中還從未出現(xiàn)過如此顯著的結果。 1992年，在詹姆斯·艾利森取得發(fā)現(xiàn)之前，本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1。這是另一種在T細胞表面表達的蛋白質。為了揭示這種蛋白質的作用，本庶佑在京都大學的實驗室中進行了一系列精巧的實驗。結果顯示，與CTLA-4類似，PD-1也具有作為T細胞“剎車”的功能，但作用機制完全不同。正如本庶佑和其他研究小組揭示的那樣，PD-1阻斷在動物實驗中被證明是一種非常有前景的抗癌策略。這為利用PD-1治療癌癥患者的目標鋪平了道路。臨床開發(fā)隨之而來，2012年的一項重要研究表明，該療法對不同類型的癌癥患者療效顯著。結果非常具有戲劇性，幾位患有遠端轉移癌癥的患者出現(xiàn)了長期緩解甚至治愈的跡象，而這樣的疾病此前被認為是不能治愈的。 圖為詹姆斯·艾利森和本庶佑 套用前景 自研究顯示CTLA-4 和 PD-1抑制劑的治療效果以來，臨床研究取得了巨大進展。這種常被稱作“免疫檢查點療法”的治療方法已經(jīng)使一些特定癌癥晚期患者的治療結果發(fā)生了根本性的改變。和其它癌癥療法類似，這種療法也存在一定副作用，有時會很嚴重、甚至危及患者生命。這些副作用是由過度活躍的免疫反應引發(fā)自體免疫反應導致的，但一般都可以得到控制。有大量相關研究試圖弄清該療法的作用機制，從而進一步改進該療法、減少副作用。 在兩種治療策略中，針對PD-1的檢查點療法被證明療效更好，且在肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等癌癥的治療中都取得了積極成果。最新臨床研究顯示，若能將針對CTLA-4和PD-1的兩種療法結合，療效還會進一步加強。這點已在黑色素瘤患者身上有所體現(xiàn)。因此，受到艾利森和本庶佑的研究啟發(fā)，科學家嘗試將不同松開免疫系統(tǒng)“剎車片”的方法相結合，希望能更高效地鏟除癌細胞。美國FDA已經(jīng)核準了多種PD-1抗體試驗新藥，被認為是非常有效的治療方法。目前已有多項針對大多數(shù)癌癥的檢查點療法正在開展臨床試驗，還有新的檢查點蛋白質正在作為目標接受測試。 所獲獎項 2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

成功“關閉癌變”！肺癌新藥治愈效果令人樂觀

在與癌癥對抗的道路上，人類又有了一個驚人的突破。

據(jù)《紐約時報》5日報道，經(jīng)過40年的努力，科學家們終于找到能成功阻斷人體中一種最常見的KRAS G12C致癌基因突變的藥物。而在此之前，這是一種任何藥物都無法觸及與多種腫瘤有關的顫動蛋白。這一發(fā)現(xiàn)有望改善肺癌和結直腸癌患者的治療，并可能為新一代抗癌癥藥物指明道路。

而“關閉癌變的開關”是如何被發(fā)現(xiàn)的？這得益于來自加州大學舊金山分校的化學家凱萬·肖卡特一次意外的發(fā)現(xiàn)和堅持不懈的努力，才最終成功完成了這個看似不可能的任務。

攻破癌癥中的“死亡之星”

2008年，凱萬·肖卡特決定把研究重點放在突變基因KRAS上。早在30年前，人們就在患有肉瘤的老鼠身上發(fā)現(xiàn)了KRAS突變基因，且發(fā)現(xiàn)它是多種癌癥中最常見的突變基因之一，不同的癌癥往往源于KRAS基因及其編碼的蛋白質的不同突變。比如，在肺癌中最常見是KRAS G12C，結腸直腸癌腫瘤中也有3%屬于KRAS G12C突變，而90%的胰腺癌腫瘤中存在某些類型的KRAS突變。

此前，尋找阻止致癌突變的藥物總是很簡單：找到一種附著在突變蛋白上的分子，并阻止其發(fā)揮作用。這種策略通常對可以阻止基因突變產(chǎn)生的蛋白質激酶抑制劑有效，然而，他們發(fā)現(xiàn)KRAS卻“與眾不同”。KRAS基因指導一種蛋白質的產(chǎn)生，而這種蛋白質通常每秒會不斷彎曲、放松數(shù)千次，就像在喘氣一樣。它在一個位置，蛋白質發(fā)出信號讓細胞生長，但在另一個位置，又會阻止細胞生長。隨著KRAS基因的突變，這種蛋白質大部分仍處于激活狀態(tài)，細胞不受控制地不斷生長。

通常情況下，標準的解決方法是用一種藥物將突變的蛋白質保持在“關閉”的位置。但想要用這種方法“干掉”KRAS，似乎是不可能的。因為KRAS產(chǎn)生的蛋白質是一個很大的球形，且表面光滑沒有可以讓藥物進入的深口袋或裂縫。因此，它被藥物化學家稱為“死亡之星”。

因此，肖卡特博士和同事開始尋找一種可以深入蛋白質的分子。在歷經(jīng)長達五年，篩選了多達500個分子后，他們終于找到了可以穩(wěn)定蛋白質，并讓其表面出現(xiàn)了一條裂縫的分子。而更令人驚喜的是，這種分子只對突變蛋白起作用，因此只對癌細胞有效。

肖卡特博士說：“這太特殊了，也是令人驚奇的地方。”

從科研突破到新藥：腫瘤停止生長 甚至完全消失

2013年，肖卡特博士公布了自己的研究發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)療領域引起了轟動。隨后，各家制藥商開始據(jù)此研發(fā)相關藥物。

迄今為止，肖卡特博士的發(fā)現(xiàn)已幫助制藥商美國安進（Amgen）研制出了名為“Sotorasib”的新藥。而其他制藥公司也緊隨其后，推出了自己的版本。

安進的“Sotorasib”已經(jīng)在一種最常見肺癌類型，即非小細胞肺癌患者身上進行了測試。這種新藥會攻擊KRAS G12C的致癌突變，這種突變在非小細胞肺癌患者中占比達13%。

據(jù)《紐約時報》報道，在上周的世界肺癌大會上，安進公司稱，Sotorasib使基因突變患者的癌癥顯著減緩。參加試驗的患者體內的腫瘤已平均停止生長7個月。而迄今為止，在126名患者體內，該藥物似乎已使癌變腫瘤完全消失。不過，該藥物的副作用包括腹瀉、惡心和疲勞。

波士頓丹娜-法伯癌癥研究所的首席臨床研究官布魯斯·約翰遜博士說，安進的藥物不如一些新的癌癥藥物來得有效。但他補充道，與其他藥物聯(lián)合使用，針對特定突變的藥物可以改變許多患者的疾病進程。比如，針對黑色素瘤患者特定突變的藥物一開始似乎沒什么效果，但當與其他藥物聯(lián)合使用時，它們最終改變了癌癥患者的命運。

在談到安進公司的新數(shù)據(jù)時，約翰遜博士表示：“我越深入研究這些數(shù)據(jù)，就越覺得樂觀。”

而肖卡特博士則表示，肺癌藥物只是一個開始，他們的下一個挑戰(zhàn)目標是迄今為止最致命的癌癥之一——胰腺癌。“KRAS是胰腺癌的標志性突變，”他補充道?！按蠖鄶?shù)患者都有這樣的突變，雖然它讓胰腺癌非常難以治療，但現(xiàn)在它可能讓這種癌細胞變得容易被攻擊。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很有前景的藥物?！?/p>

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原標題：科學家成功“關閉癌變” 肺癌新藥治愈效果令人樂觀

氫氣為什么能治療疾?。?/span>

有人在美國《科學》雜志上發(fā)表論文，

聲稱呼吸氫氣可以治療惡性黑色素瘤。

考慮到腫瘤的發(fā)生可能與細胞氧化損傷過度有關系，

而氫氣具有一定還原性，

因此科學家聯(lián)想到用氫氣治療惡性腫瘤。

不過，直接呼吸氫氣是非常危險的，

因為氫氣和空氣混合可以發(fā)生爆炸。

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而且，氫氣很難溶解在液體中，

也就是說可以進入身體的氫氣數(shù)量非常少。

為了解決這些問題，

科學家嘗試把氣體的總壓力提高到8個大氣壓，

這樣可把氧氣的濃度降低到不會燃燒的安全范圍，

并可提高氫氣在身體內溶解的濃度。

這個試驗最終獲得成功，

科學家證明連續(xù)14天呼吸8個大氣壓的氫氣

可以有效地治療惡性黑色素瘤。

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?

遺憾的是，盡管這個試驗很成功，

但是呼吸高壓氫氣需要大型設備，

而且操作起來非常危險，

此后幾乎沒有人再進行此類研究。

直接吸入氫氣具有很大的危險性，

如果把氫氣的濃度降低，

也是可以避免發(fā)生燃燒或爆炸的。

然而，由于氫氣溶解度非常低，

人們一直不相信低濃度的氫氣能夠治療疾病。

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