Genes,Dev：利用基因條形碼鑒定特異性的轉(zhuǎn)錄因子

2016年09月08日訊 相同的DNA存在于有機體的每個細胞中，但是一些基因僅在一個給定的細胞中表達。作為對多種生物學信號作出的反應，這些基因由被稱作轉(zhuǎn)錄因子的蛋白所激活。因此，不論在健康時還是在患病時，轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)著大多數(shù)細胞過程。

如今，在一項新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學的研究人員開發(fā)出一種新的技術(shù)來鑒定參與任何一種細胞過程和對任何一種生物學信號作出的反應的所有轉(zhuǎn)錄因子。這種方法的應用幾乎是無限的，不論是在醫(yī)學領(lǐng)域，還是在基礎(chǔ)生物學上。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年8月15日那期Genes & Development期刊上，論文標題為“Unbiased identification of signal-activated transcription factors by barcoded synthetic tandem repeat promoter screening （BC-STAR-PROM）”。

在接受到一種生物學信號后，我們的每個細胞產(chǎn)生某些蛋白，如一個胰腺β細胞合成胰島素，或者一個白細胞分泌中和微生物的抗體。一旦被這個細胞檢測到，這種信號激活一種生物化學級聯(lián)反應來促進一個給定基因的表達。負責激活這個基因的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到位于該基因上游的啟動子的特異性DNA序列上。

用于準確靶向的隨機DNA

論文通信作者、日內(nèi)瓦大學理學院分子生物學系名譽教授Ueli Schibler說，“有1000多個人轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)著大多數(shù)細胞過程。在很多基礎(chǔ)和應用生物學研究項目中，同時鑒定參與多種功能的所有轉(zhuǎn)錄因子將節(jié)省大量時間。”為此，Schibler和他的團隊開發(fā)出一種原創(chuàng)性的篩選技術(shù)。論文共同第一作者Pauline Gosselin解釋道，“我們構(gòu)建出一種由3000多個啟動子組成的文庫，其中每個啟動子由重復的隨機DNA序列、一種發(fā)光標記和基因條形碼組成。隨機序列的重復性極大地增加鑒定一種特異性轉(zhuǎn)錄因子的可能性?！?/p>

在利用一種生物學信號激活人細胞之前，所有的這些啟動子都被導入這些細胞當中。論文共同第一作者Gianpaolo Rando說道，“在這種文庫中，由這種信號激活的人工合成基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生mRNA。我們隨后通過鑒定與它們連接在一起的基因條形碼來追蹤它們。最終，在一個現(xiàn)存的數(shù)據(jù)庫中，這些啟動子中含有的這些重復性的隨機DNA序列允許挑選出結(jié)合到這些序列上的轉(zhuǎn)錄因子。”

一種通用的開創(chuàng)性工具

這種方法被命名為條形碼合成串聯(lián)重復序列啟動子（BarCoded Synthetic TAndem Repeat PROMoter, BC-STAR-PROM）篩選，是基于2013年Schibler團隊開發(fā)的一種技術(shù)而開發(fā)出來的。Schibler說，“我們對它進行優(yōu)化以便在單個實驗中同時監(jiān)控大約3000個啟動子的活性，而不是將這些啟動子逐個地導入到這些細胞中。這意味著節(jié)省大量的時間和工作。”

這種BC-STAR-PROM技術(shù)能夠應用于任何一個旨在探究一種生物學信號或一種化學物的細胞影響的研究項目中。這種具有無限應用的開創(chuàng)性工具能夠被用來鑒定一種藥物、一種感染或者一種處于開發(fā)中的治療方法激活或抑制的轉(zhuǎn)錄因子。利用這種方法，研究人員已經(jīng)鑒定出被長春花堿（vinblastine）激活的轉(zhuǎn)錄因子，其中長春花堿是一種用于治療不同腫瘤類型的化療藥物。

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