Science子刊：挑戰(zhàn)常規(guī)！同一個T細(xì)胞受體誘導(dǎo)兩種T細(xì)胞亞型產(chǎn)生

2016年08月31日訊 每個新形成的T細(xì)胞攜帶一種獨特的T細(xì)胞受體（T cell receptor, TCR），其中這種TCR識別一種特定的抗原。但是一種給定的TCR如何影響T細(xì)胞及其后代的命運仍然在很大程度上是未知的。如今，在一項新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院（MIT）的研究人員發(fā)現(xiàn)具有完全相同的TCR的T細(xì)胞前體（T cell precursor）并不必然地遵循相同的發(fā)育路徑。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年8月26日那期Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Tissue-specific emergence of regulatory and intraepithelial T cells from a clonal T cell precursor”。

美國洛克菲勒大學(xué)粘膜免疫學(xué)家Daniel Mucida（未參與這項研究）說，“主要的關(guān)鍵信息是具有相同特異性的T細(xì)胞…能夠真地分化為非常不同的T細(xì)胞亞型，這取決于它們所在的環(huán)境?！?/p>

在T細(xì)胞發(fā)育期間，編碼TCR的基因通過特殊的基因機(jī)制發(fā)生重排和重組，從而在T細(xì)胞表面上產(chǎn)生這種受體蛋白的獨特版本。存在多種類型的T細(xì)胞：一些T細(xì)胞，如輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，促進(jìn)強(qiáng)大的抵抗外來入侵者的免疫反應(yīng)產(chǎn)生，而其他的T細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）抑制過量的炎癥。人們已發(fā)現(xiàn)在一種T細(xì)胞亞型（比如Treg）上發(fā)現(xiàn)的TCR庫往往與在其他T細(xì)胞亞型上發(fā)現(xiàn)的TCR庫存在重疊。這一發(fā)現(xiàn)可能表明一種特定TCR識別的抗原類型能夠影響這種T細(xì)胞類型隨后的發(fā)育。

為了研究這種可能性是否存在，MIT懷海德研究所博士后研究員Angelina Bilate和同事們獲取小鼠體內(nèi)成熟的腸道Treg細(xì)胞的細(xì)胞核---在那里，TCR編碼基因已經(jīng)發(fā)生重排---并且利用它構(gòu)建克隆小鼠，其中在這些克隆小鼠中，每個T細(xì)胞表達(dá)完全相同的TCR（這些小鼠在遺傳上不能夠進(jìn)一步發(fā)生TCR基因重排）。

想象一下這些核移植小鼠可能僅含有Treg細(xì)胞。Bilate“完全吃驚地”發(fā)現(xiàn)盡管這些小鼠確實產(chǎn)生少量Treg細(xì)胞，但是它們也含有完全不同的T細(xì)胞類型，即上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（intraepithelial lymphocytes, iELs）。她告訴《科學(xué)家》雜志，“它就像一桶冷水潑在我的身上?！?/p>

與Treg細(xì)胞的抗炎性質(zhì)相反的是，iELs能夠采取一種細(xì)胞毒性表型---表達(dá)促炎性細(xì)胞因子干擾素γ---或者一種抗炎性狀態(tài)。Mucida說，Treg細(xì)胞和iELs具有很少的類似性?！斑@不像是它們在能夠執(zhí)行的功能類型上存在微妙的差異。它們是非常截然不同的?！?/p>

Bilate和同事們發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞類型也在腸道內(nèi)的位置上存在差異。Treg細(xì)胞主要位于腸系膜淋巴結(jié)和固有膜（lamina propria）中，而iELs主要存在于上皮層中。

然而，鑒于這兩種細(xì)胞類型含有相同的TCR，它們可能識別相同的抗原。盡管這種抗原的身份迄今為止仍是未知的，但是研究人員證實它是微生物：在經(jīng)過抗生素治療的小鼠體內(nèi)，這些T細(xì)胞并不會發(fā)育為Treg細(xì)胞或iELs。相反，它們?nèi)匀槐３帧坝字桑╪aive）”---在遭受TCR-抗原相互作用的激活之前，T細(xì)胞所處的狀態(tài)。

美國紐約大學(xué)免疫學(xué)家Dan Littman（未參與這項研究）說，“很明顯，下一個問題是：來自腸道菌群的信號如何差異性地傳遞從而讓這些T細(xì)胞轉(zhuǎn)向一個方向或另一個方向？它是不同的抗原呈遞細(xì)胞或者這些T細(xì)胞所在的微環(huán)境的某種其他的性質(zhì)嗎？”

在哺乳動物腸道中，免疫細(xì)胞必需執(zhí)行微妙的平衡行為來阻止致病性的入侵者，同時耐受食物性抗原和共生微生物。有時，這種平衡會遭受破壞，就像在食物過敏或其他的炎性腸道疾病中觀察到的那樣。但是，Mucida說，“如果你理解參與調(diào)節(jié)這些T細(xì)胞的因子，那么你可能能夠找出校正在病理條件下發(fā)生的這種不平衡需要些什么?！?/p>

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