清華大學(xué)Cell子刊發(fā)布重要免疫成果

2016年08月28日訊 來(lái)自清華大學(xué)、中國(guó)科技大學(xué)等處的研究人員證實(shí)，自我特異性激活受體SLAM家族對(duì)于NK細(xì)胞馴化（Education）至關(guān)重要。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在《免疫》（Immunity）雜志上。

清華大學(xué)的董忠軍（Zhongjun Dong）教授及中國(guó)科技大學(xué)的田志剛（Zhigang Tian）教授是這篇論文的共同通訊作者。前者的主要研究興趣包括：NK細(xì)胞發(fā)育過程相關(guān)的信號(hào)途徑； NK細(xì)胞是如何在分子和細(xì)胞水平功能獲得成熟；驅(qū)動(dòng)NK細(xì)胞分化和活化的分子基礎(chǔ)。田志剛教授則主要從事天然免疫和肝臟免疫學(xué)研究。

NK細(xì)胞由造血干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)，經(jīng)歷NK前體細(xì)胞、不成熟NK細(xì)胞等中間體后發(fā)育成熟。處于不同發(fā)育階段的NK細(xì)胞具有特定的表型標(biāo)志和表面受體，接受多種細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同調(diào)控。NK細(xì)胞抑制性受體與MHC I分子特異性結(jié)合使NK細(xì)胞獲得成熟功能。NK細(xì)胞存在于骨髓、脾臟、外周血、肝臟、肺臟、蛻膜、淋巴結(jié)、胸腺、小腸及皮膚等組織器官中。不同組織中的NK細(xì)胞其造血細(xì)胞來(lái)源、發(fā)育途徑、表型功能都表現(xiàn)出組織特異性。NK細(xì)胞亦被發(fā)現(xiàn)具有免疫記憶功能，可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生長(zhǎng)效的保護(hù)作用。NK細(xì)胞的活化受其表面活化性受體和抑制性受體調(diào)控?；罨腘K細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞殺傷等方式發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)控的作用。

NK細(xì)胞發(fā)育過程中，其抑制性受體與特異性配體的相互作用使得NK細(xì)胞獲得成熟功能的同時(shí)實(shí)現(xiàn)自身耐受，此過程被稱為NK細(xì)胞馴化。科學(xué)家們通過不同的模型視圖來(lái)解釋其中的原理，但到目前為止其復(fù)雜的分子機(jī)制還未完全闡明，模型亦未得到統(tǒng)一。

SLAM家族受體（SFRs）是NK細(xì)胞表面一群重要的輔助受體，在NKG2D等受體的存在下，共同促進(jìn)NK細(xì)胞的殺傷功能。在這篇新文章中，研究人員證實(shí)SFRs在造血細(xì)胞上豐富地表達(dá)，作為自我特異性激活受體對(duì)NK細(xì)胞馴化起至關(guān)重要的作用。

為了克服基因冗余，他們構(gòu)建出了同時(shí)缺失7個(gè)SFRs的小鼠，揭示出NK細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)半同種異源造血干細(xì)胞的排斥主要取決于靶細(xì)胞上存在SFRs。這一刺激效應(yīng)是由靶細(xì)胞上的SFR偶聯(lián)適配器所決定。這些研究結(jié)果證實(shí)，SFRs賦予了NK細(xì)胞在效應(yīng)階段殺死造血細(xì)胞的能力；但在馴化過程中SFRs持續(xù)的結(jié)合可以減少NK細(xì)胞反應(yīng)的敏感度。

因此，與誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的自身抗原相似，自我特異性激活配體有可能是NK細(xì)胞的“耐受原”（tolerogen）。

NK細(xì)胞是一類細(xì)胞毒性效應(yīng)淋巴細(xì)胞，NK細(xì)胞顯著表達(dá)IFN-γ是其激活的一個(gè)標(biāo)志。目前對(duì)于在NK細(xì)胞天然激活過程中調(diào)控細(xì)胞因子刺激信號(hào)通路的表觀遺傳機(jī)制仍知之甚少。來(lái)自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、第二軍醫(yī)大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院證實(shí)，H3K4me3去甲基化酶Kdm5a通過結(jié)合p50來(lái)抑制SOCS1是自然殺傷（NK）細(xì)胞激活的必要條件。

NK細(xì)胞在早期免疫應(yīng)答中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但人們對(duì)NK細(xì)胞的發(fā)育機(jī)制還知之甚少。中科院生物物理研究所的范祖森研究員領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行了深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞發(fā)育和先天免疫需要FoxO1介導(dǎo)的自噬。

多發(fā)性硬化癥是一種多灶性脫髓鞘和軸突損傷為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)、美國(guó)St. Joseph醫(yī)院及醫(yī)學(xué)中心等處的研究人員證實(shí)，在多發(fā)性硬化癥的腦部炎癥過程中神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）維持了有功能活性的NK細(xì)胞。

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