天津醫(yī)大韓佳鋰教授Nature子刊發(fā)表癌癥新文章

天津醫(yī)大韓佳鋰教授Nature子刊發(fā)表癌癥新文章

2016年08月28日訊 來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院、天津醫(yī)科大學(xué)、印第安納大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了與基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma, BCC）相關(guān)的14個新的風(fēng)險等位基因。

任職于天津醫(yī)科大學(xué)和印第安納大學(xué)的韓佳鋰（Jiali Han）教授，及斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Kavita Y. Sarin是這篇論文的共同通訊作者。韓佳鋰教授主要從事腫瘤分子流行病學(xué)及隊列研究，特別是針對癌癥病因及預(yù)防、遺傳及環(huán)境因素的影響做了廣泛深入的探索，取得了一些具有重大影響力的創(chuàng)新科研成果。

上個月，韓佳鋰教授與Kavita Y. Sarin合作領(lǐng)導(dǎo)研究人員，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了11個新的皮膚鱗狀細(xì)胞癌易感位點(diǎn)。這些易感位點(diǎn)讓我們更深入地認(rèn)識了鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制。

基底細(xì)胞癌是全球最常見的癌癥，僅美國每年的新確診病例即達(dá)到280萬?；准?xì)胞癌的風(fēng)險與紫外線（UV）照射、白皮膚、砷接觸、電離輻射、慢性免疫抑制、男性和年齡有關(guān)。自2008年以來，6項(xiàng)以群體為基礎(chǔ)的基底細(xì)胞癌全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已報道發(fā)現(xiàn)了16個易感區(qū)域。一些候選基因研究確定了另外5個色素沉著位點(diǎn)與基底細(xì)胞癌相關(guān)，包括IRF4、SLC45A2、RALY、TYR和OCA2。

在這篇文章中，研究人員報告稱對總共17,187個基底細(xì)胞癌病例和287,054名對照，開展了兩階段的GWAS研究。他們證實(shí)了以往報道的17個位點(diǎn)和達(dá)到全基因組顯著水平的14個新易感位點(diǎn)。這些新的關(guān)聯(lián)SNPs存在于一些預(yù)測的角化細(xì)胞調(diào)控元件和表達(dá)數(shù)量性狀基因座（expression Quantitative Trait Loci,eQTL）中；此外，他們還發(fā)現(xiàn)了一些與端粒維持、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤進(jìn)展相關(guān)的候選基因和非編碼RNA, 從而風(fēng)深入地認(rèn)識了基底細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制。

基底細(xì)胞癌是皮膚癌最常見類型之一，又稱基底細(xì)胞上皮瘤、基底樣細(xì)胞瘤侵蝕性潰瘍等，是源于表皮基底細(xì)胞或毛囊外根鞘的上皮性低度惡性腫瘤。本病由Jacob于1827年首先描述，但到1902年才由Krompecher將其與其他上皮性腫瘤明確區(qū)分。其特點(diǎn)是發(fā)展緩慢呈浸潤性生長，但很少有血行或淋巴道轉(zhuǎn)移，惡性程度較低，根據(jù)其分化的方向可分為毛發(fā)、皮脂腺、頂泌汗腺或汗腺4類良性附屬器腫瘤。

SMO（Smoothened）抑制劑已進(jìn)入臨床研究用于治療多種癌癥。如Vismodegib，已被批準(zhǔn)用于局部晚期和轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌的治療。大多數(shù)患者接受Vismodegib治療后，獲得了顯著的臨床益處，但是一些患者往往會產(chǎn)生耐藥性。發(fā)表在2015年3月Cancer Cell雜志上的兩篇論文，探討了基底細(xì)胞癌耐藥性的機(jī)制（兩篇Cell子刊解析基底細(xì)胞癌耐藥性）。

在發(fā)表于2016年2月Cell雜志上的一篇文章中，來自美國轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所（TGen）和Mayo診所的頂尖科學(xué)家，詳細(xì)描述了兩種相對較新的藥物幫助基底細(xì)胞癌患者的機(jī)制。該研究證實(shí)不受抑制的Smoothened （SMO）蛋白沿著Hedgehog信號通路向其他蛋白發(fā)送信號，導(dǎo)致了癌癥激活?？拱┧幬颲ismodegib和Sonidegib可抑制Hedgehog細(xì)胞信號通路這個組件（Cell解讀抗癌新藥的作用機(jī)制 ）。

Nature子刊論文解讀！發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞器參與癌癥轉(zhuǎn)移

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國普林斯頓大學(xué)的研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，他們以為是對癌癥如何在體內(nèi)擴(kuò)散---癌癥轉(zhuǎn)移---的直接調(diào)查卻發(fā)現(xiàn)了液-液相分離的證據(jù)：這個生物學(xué)研究的新領(lǐng)域研究生物物質(zhì)的液體團(tuán)塊如何相互融合，類似于在熔巖燈或液態(tài)水銀中看到的運(yùn)動。相關(guān)研究結(jié)果作為封面文章發(fā)表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，論文標(biāo)題為“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

論文通訊作者、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Yibin Kang說，“我們相信這是首次發(fā)現(xiàn)相分離與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)?！?

他們的研究不僅將相分離與癌癥研究聯(lián)系在一起，而且融合后的液體團(tuán)塊產(chǎn)生了比它們的部分之和更多的東西，自組裝成一種以前未知的細(xì)胞器（本質(zhì)上是細(xì)胞的一個器官）。

Kang說，發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞器是革命性的。他將其比作在太陽系內(nèi)發(fā)現(xiàn)一顆新的星球?！坝行┘?xì)胞器我們已經(jīng)認(rèn)識了100年或更久，然后突然間，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞器！”

論文第一作者、Kang實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Mark Esposito說，這將改變?nèi)藗儗?xì)胞是什么和做什么的一些基本看法，“每個人上學(xué)，他們都會學(xué)到‘線粒體是細(xì)胞的能量工廠’，以及其他一些有關(guān)細(xì)胞器的知識，但是如今，我們對細(xì)胞內(nèi)部的經(jīng)典定義，對細(xì)胞如何自我組裝和控制自己的行為的經(jīng)典定義開始出現(xiàn)轉(zhuǎn)變。我們的研究標(biāo)志著在這方面邁出了非常具體的一步。”

這項(xiàng)研究源于普林斯頓大學(xué)三位教授實(shí)驗(yàn)室的研究人員之間的合作。這三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物學(xué)教授，活體組織質(zhì)譜學(xué)的領(lǐng)先專家）；Cliff Brangwynne（普林斯頓大學(xué)生物工程計劃主任，生物過程中相分離研究的先驅(qū)）。

Kang說，“Ileana是一名生物化學(xué)者，Cliff 是一名生物物理學(xué)者和工程師，而我是一名癌癥生物學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)者。普林斯頓大學(xué)剛好是一個讓人們聯(lián)系和合作的美妙地方。我們有一個非常小的校園。所有的科研部門都緊挨著。Ileana實(shí)驗(yàn)室實(shí)際上與我的實(shí)驗(yàn)室在Lewis Thomas的同一層樓! 這些非常緊密的關(guān)系存在于非常不同的研究領(lǐng)域之間，讓我們能夠從很多不同的角度引入技術(shù)，讓我們能夠突破性地理解癌癥的代謝機(jī)制--它的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和免疫反應(yīng)--也能想出新的方法來靶向它?！?

這項(xiàng)最新的突破性研究，以這種尚未命名的細(xì)胞器為特色，為Wnt信號通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Eric Wieschaus于1995年獲得諾貝爾獎。Wnt通路對無數(shù)有機(jī)體的胚胎發(fā)育至關(guān)重要，從微小的無脊椎動物昆蟲到人類。Wieschaus已發(fā)現(xiàn)，癌癥可以利用這個通路，從本質(zhì)上破壞了它的能力，使其以胚胎必須的速度生長，從而使腫瘤生長。

隨后的研究揭示，Wnt信號通路在 健康 的骨骼生長以及癌癥轉(zhuǎn)移到骨骼的過程中發(fā)揮著多重作用。Kang和他的同事們在研究Wnt、一種名為TGF-b的信號分子和一個名為DACT1的相對未知的基因之間的復(fù)雜相互作用時，他們發(fā)現(xiàn)了這種新的細(xì)胞器。

Esposito說，把它想象成風(fēng)暴前的恐慌購物。事實(shí)證明，在暴風(fēng)雪前購買面包和牛奶，或者在大流行病即將到來時囤積洗手液和衛(wèi)生紙，這不僅僅是人類的特征。它們也發(fā)生在細(xì)胞水平上。

下面是它的作用機(jī)制：驚慌失措的購物者是DACT1，暴風(fēng)雪（或大流行病）是TGF-?，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴風(fēng)雪面前，DACT1盡可能多地抓取它們，而這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞器則把它們囤積起來。通過囤積CK2，購物者阻止了其他人制作三明治和消毒雙手，即阻止了Wnt通路的 健康 運(yùn)行。

通過一系列詳細(xì)而復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)，這些研究人員拼湊出了整個故事：骨腫瘤最初會誘導(dǎo)Wnt信號，在骨骼中傳播（擴(kuò)散）。然后，骨骼中含量豐富的TGF-b激發(fā)了恐慌性購物，抑制了Wnt信號傳導(dǎo)。腫瘤隨后刺激破骨細(xì)胞的生長，擦去舊的骨組織。( 健康 的骨骼是在一個兩部分的過程中不斷補(bǔ)充的：破骨細(xì)胞擦去一層骨，然后破骨細(xì)胞用新的材料重建骨骼)。這進(jìn)一步增加了TGF-b的濃度，促使更多的DACT1囤積和隨后的Wnt抑制，這已被證明在進(jìn)一步轉(zhuǎn)移中很重要。

通過發(fā)現(xiàn)DACT1和這種細(xì)胞器的作用，Kang和他的團(tuán)隊找到了新的可能的癌癥藥物靶點(diǎn)。Kang說，“比如，如果我們有辦法破壞DACT1復(fù)合物，也許腫瘤會擴(kuò)散，但它永遠(yuǎn)無法‘長大’成為危及生命的轉(zhuǎn)移瘤。這就是我們的希望?！?

Kang和Esposito最近共同創(chuàng)立了KayoThera公司，以他們在Kang實(shí)驗(yàn)室的合作為基礎(chǔ)，尋求開發(fā)治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者的藥物。Kang說，“Mark所做的那類基礎(chǔ)研究既呈現(xiàn)了突破性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，也能帶來醫(yī)學(xué)上的突破。”

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，DACT1還發(fā)揮著許多他們才開始 探索 的其他作用。Cristea團(tuán)隊的質(zhì)譜分析揭示了這種神秘細(xì)胞器中600多種不同的蛋白。質(zhì)譜分析可以讓科學(xué)家們找出在顯微鏡玻片上成像的幾乎任何物質(zhì)的確切成分。

Esposito說，“這是一個比控制Wnt和TGF-b更動態(tài)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)節(jié)點(diǎn)。這只是生物學(xué)新領(lǐng)域的冰山一角?！?

Brangwynne說，相分離和癌癥研究之間的橋梁仍處于起步階段，但它已經(jīng)顯示出巨大的潛力。

他說，“生物分子凝聚物在癌癥---它的生物發(fā)生，特別是它通過轉(zhuǎn)移進(jìn)行擴(kuò)散---中發(fā)揮的作用仍然不甚了解。這項(xiàng)研究為癌癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和凝聚物生物物理學(xué)之間的相互作用提供了新的見解，它將開辟新的治療途徑。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

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