CRISPR基因編輯的臨床之路

2016年08月25日訊 CRISPR基因編輯技術(shù)不僅是炙手可熱的研究技術(shù)，也在最短的時(shí)間內(nèi)走出實(shí)驗(yàn)室，邁向臨床。今年6月，美國NIH的重組DNA顧問委員會(huì)已經(jīng)給美國的第一例臨床試驗(yàn)開了綠燈。研究人員計(jì)劃用CRISPR/Cas9來增強(qiáng)癌癥療法。

早些年，基因編輯作為一種治療工具，曾遭遇重大失敗，特別是18歲的Jesse Gelsinger在1999年死亡。人們最初利用腺病毒載體來導(dǎo)入糾正基因，但引起了致命的免疫反應(yīng)，包括黃疸、腎衰竭、肺衰竭和腦死亡。如今，CRISPR系統(tǒng)重新燃起了基因治療的希望。

6月21日，美國NIH的重組DNA顧問委員會(huì)批準(zhǔn)了一項(xiàng)提議，它將利用CRISPR/Cas9來增強(qiáng)癌癥療法。在這項(xiàng)研究中，研究人員旨在評(píng)估CRISPR技術(shù)的安全性。他們將從18名患有黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤和肉瘤的患者中取出T細(xì)胞。這些患者不再對(duì)癌癥的治療有響應(yīng)。

研究人員建議對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行3種修飾，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，其中之一是改造細(xì)胞，讓它表達(dá)一種親和力增強(qiáng)的T細(xì)胞受體（TCR），從而識(shí)別癌癥抗原NY-ESO-1和LAGE-1共有的肽段。定制的TCR將被插入細(xì)胞中。而CRISPR將讓現(xiàn)有的TCR失活，使改造后的細(xì)胞針對(duì)腫瘤，而不是其他的非腫瘤目標(biāo)。

由于兩個(gè)基因編碼了這個(gè)受體，研究人員計(jì)劃禁用這兩個(gè)基因。同時(shí)，他們將利用CRISPR來中和PD-1基因，這種基因在T細(xì)胞表面表達(dá)了一種蛋白質(zhì)，而許多癌癥將其關(guān)閉，從而阻斷了T細(xì)胞的抗腫瘤攻擊。

同時(shí)，中國科學(xué)家也將在這個(gè)月開始用CRISPR修飾的細(xì)胞展開臨床試驗(yàn)。在四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤學(xué)家盧鈾（Lu You）的帶領(lǐng)下，研究將招募那些化療、放療及其他療法都失敗的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

盧博士的團(tuán)隊(duì)將從招募患者的血液中提取出T細(xì)胞，然后利用CRISPR/Cas9技術(shù)來敲除細(xì)胞中的PD-1基因。在正常情況下，它的蛋白產(chǎn)物發(fā)揮作用檢查T細(xì)胞啟動(dòng)免疫反應(yīng)的能力，防止T細(xì)胞攻擊健康細(xì)胞。

然后，研究人員將在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增這些經(jīng)過基因編輯的細(xì)胞，再將它們回輸?shù)交颊哐褐?。研究人員希望，這些改造后的細(xì)胞將在體內(nèi)循環(huán)并靶向癌癥。美國的臨床試驗(yàn)同樣打算敲除PD-1基因，不過它還將敲除第二個(gè)基因，插入第三個(gè)基因，再將細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

所有這一切仍然是有風(fēng)險(xiǎn)的。哈佛大學(xué)的Alexis Komor等人在Nature雜志上發(fā)表了一種“堿基編輯”方法，這使得一個(gè)DNA堿基能夠不可逆轉(zhuǎn)地直接轉(zhuǎn)化為另一個(gè)堿基，而不需要雙鏈DNA骨架的切割和供體模板。

這些作者失活了Cas9的一部分，使得它無法造成雙鏈斷裂。隨后，他們將Cas9與胞苷脫氨酶連接在一起，無需切割DNA，而胞苷脫氨酶能夠直接催化C轉(zhuǎn)換為U，從而實(shí)現(xiàn)C→T（或G→A）的替換。作者表示，這種方法能有效地修正與人類疾病相關(guān)的多個(gè)點(diǎn)突變。

也許有一天，這些工作能帶來安全的基因治療方案，更好地對(duì)付那些人類頑疾。

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