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美國杜克大學終身教授李啟靖：腦膠質瘤的免疫治療中
，我們要解決哪些問題
？

妙手生春 2024-06-06 04:48:43

2016年08月25日訊 在整個腫瘤的發(fā)生過程中，都一定會被機體的免疫系統(tǒng)所監(jiān)視

。腫瘤的發(fā)展過程中總伴隨著細胞的壞死
。腫瘤壞死的時候
，會釋放出抗原
。抗原呈遞細胞將這些抗原從腫瘤中抓取之后
，會回流到淋巴結里
，然后被免疫細胞識別
。其中
，保護人體對抗腫瘤的最重要的免疫細胞就是T細胞。T細胞識別腫瘤抗原
、活化以后就會進入血液
，會靶向性地透過血管，然后進入腫瘤，在識別腫瘤以后就可以對其進行殺傷
。

腫瘤免疫治療的切入口

，就是這種免疫系統(tǒng)對腫瘤的控制原理，所有的免疫治療
，都是在這個過程中的某一環(huán)節(jié)內
，尋找一個契機來增強該環(huán)節(jié)作用
，從而達到阻斷腫瘤的作用
。

血腦屏障是否可以跨越？

，我們要解決哪些問題.png" />

對神經系統(tǒng)腫瘤來說，首先要解答清楚的問題是免疫細胞能否跨越血腦屏障這一障礙

？如果不能，那么免疫細胞不能浸潤
，又何談起免疫治療呢
？

為了找到確鑿的證據(jù)，來證明浸潤的程度及效果

，我們研發(fā)了一個靈敏的免疫監(jiān)控系統(tǒng)
，只需要監(jiān)測T細胞上直接與抗原接觸、并起到識別作用的一段14個氨基酸左右的片段
，就可以得到相應的序列信息
。由于每一個T細胞只表達一種抗原受體，所以借助這項技術
，我們可以把這些受體一個一個定量檢測出來
，從而知道有多少種T細胞，每種T細胞有多少
？通過它的變化
，就可以監(jiān)視整個抗腫瘤的免疫變化
。

接下來我們將腦膠質瘤接種到一個免疫系統(tǒng)完整的小鼠模型中

，然后用深度測序的方法來觀察淋巴細胞對腫瘤的整體反應。另外
，我們還通過介入手段，把識別腦瘤的轉基因T細胞直接打到腦瘤中去
，治療一周后
，觀察輸注的T細胞的遷移和擴增。我們的研究顯示
，膠質瘤中富集了數(shù)以萬計的
、跟脾臟里完全一樣
，而且明顯擴增的T細胞，這一結果直接揭示了免疫監(jiān)視在膠質瘤中的存在
。

DC疫苗是精準免疫治療的理想載體

因為技術上相對簡單

，DC疫苗一直是免疫腫瘤治療的前沿方向與熱點。我們認為
，一個DC疫苗的成功
，必須解決以下幾個問題：

1

、 用什么樣的抗原？

2

、 DC細胞如何歸巢呈遞抗原
？

3

、 DC細胞如何定向活化成為抗腫瘤的類型
？

4、 DC細胞如何有效地活化T細胞

？

5、 活化后的T細胞如何抵抗功能耗竭與死亡

？

目前基因組學及基礎免疫研究的進展與臨床免疫腫瘤治療的實踐已經在這五個方面都取得了突破

，因此也將新一代的DC疫苗帶到了突破的臨界點。

因為有了二代測序

，我們得以解決第一個問題
。對免疫治療來說，外顯子測序是一個很好的準備步驟
。所有沒有針對性靶向藥物的突變
，都是潛在的精準免疫治療的靶點
。特別是腦膠質瘤，用TMZ治療或者放療之后
，潛在的抗原靶點數(shù)目可以急劇增加
，深度測序同時就是一個精準抗原篩選的手段，為免疫學家提供能夠有效且安全地刺激T細胞的抗原來進行精準的免疫治療
。

2015年在杜克大學腦外科的John Sampson實驗室解決了DC疫苗細胞如何歸巢呈遞抗原的難題

。他們在一個失敗的臨床試驗的基礎上
，創(chuàng)造性地加入了破傷風疫苗的皮下注射，取得了革命性的成功
。這樣的預處理雖然非常簡單
，卻真正地幫助DC疫苗轉移到了淋巴結
，起到了活化T細胞的作用
。

如何定向分化DC細胞促進免疫，一直是天然免疫學的研究熱點

。近二十年的基礎免疫學已經完成了必要的知識積累，諸多基于小分子
、抗體靶向、以及慢病毒的激活方式已經在接受臨床試驗的檢驗
。尤其值得注意的是
，2015-2016年，杜克大學腦瘤中心的Bigner教授與Gromeier教授聯(lián)合開發(fā)的以脊髓灰質炎病毒為模板的融瘤病毒
，在治療復發(fā)性腦膠質瘤的一期臨床試驗中取得了令人振奮的突破。目前的機理性研究都表明
，最重要的抗瘤機制就是對DC細胞的激活。

在解決了DC的問題以后

，如何保證T細胞的有效活化呢
？這恰恰是目前免疫治療領域內最激動人心的免疫檢測點阻斷療法，及CAR-T/TCR-T細胞療法發(fā)揮功能的契機
。我們可以通過過繼輸入基因改造后的CAR-T或TCR-T細胞來增加識別腫瘤的T細胞的數(shù)量
，再通過在適當?shù)臅r機
，阻斷免疫檢測點的抑制效應，來提高識別腫瘤的T細胞的質量
。這樣的雙管齊下的策略
，也正在接受臨床試驗的檢驗。

總之

，對免疫學家而言，我們來到了一個黃金殿堂的門檻
。第一次
，我們真正有信心用基礎免疫學的知識來指導臨床實踐。而正是三十年來分子免疫學的知識積累告訴我們
，目前多種療法（包括免疫療法及化療）聯(lián)合應用的趨勢，其實是基礎免疫學早已揭示的必然
。

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