美國(guó)杜克大學(xué)終身教授李啟靖：腦膠質(zhì)瘤的免疫治療中，我們要解決哪些問(wèn)題？

2016年08月25日訊 在整個(gè)腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，都一定會(huì)被機(jī)體的免疫系統(tǒng)所監(jiān)視。腫瘤的發(fā)展過(guò)程中總伴隨著細(xì)胞的壞死。腫瘤壞死的時(shí)候，會(huì)釋放出抗原?？乖蔬f細(xì)胞將這些抗原從腫瘤中抓取之后，會(huì)回流到淋巴結(jié)里，然后被免疫細(xì)胞識(shí)別。其中，保護(hù)人體對(duì)抗腫瘤的最重要的免疫細(xì)胞就是T細(xì)胞。T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原、活化以后就會(huì)進(jìn)入血液，會(huì)靶向性地透過(guò)血管，然后進(jìn)入腫瘤，在識(shí)別腫瘤以后就可以對(duì)其進(jìn)行殺傷。

腫瘤免疫治療的切入口，就是這種免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的控制原理，所有的免疫治療，都是在這個(gè)過(guò)程中的某一環(huán)節(jié)內(nèi)，尋找一個(gè)契機(jī)來(lái)增強(qiáng)該環(huán)節(jié)作用，從而達(dá)到阻斷腫瘤的作用。

血腦屏障是否可以跨越？

對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤來(lái)說(shuō)，首先要解答清楚的問(wèn)題是免疫細(xì)胞能否跨越血腦屏障這一障礙？如果不能，那么免疫細(xì)胞不能浸潤(rùn)，又何談起免疫治療呢？

為了找到確鑿的證據(jù)，來(lái)證明浸潤(rùn)的程度及效果，我們研發(fā)了一個(gè)靈敏的免疫監(jiān)控系統(tǒng)，只需要監(jiān)測(cè)T細(xì)胞上直接與抗原接觸、并起到識(shí)別作用的一段14個(gè)氨基酸左右的片段，就可以得到相應(yīng)的序列信息。由于每一個(gè)T細(xì)胞只表達(dá)一種抗原受體，所以借助這項(xiàng)技術(shù)，我們可以把這些受體一個(gè)一個(gè)定量檢測(cè)出來(lái)，從而知道有多少種T細(xì)胞，每種T細(xì)胞有多少？通過(guò)它的變化，就可以監(jiān)視整個(gè)抗腫瘤的免疫變化。

接下來(lái)我們將腦膠質(zhì)瘤接種到一個(gè)免疫系統(tǒng)完整的小鼠模型中，然后用深度測(cè)序的方法來(lái)觀察淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的整體反應(yīng)。另外，我們還通過(guò)介入手段，把識(shí)別腦瘤的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞直接打到腦瘤中去，治療一周后，觀察輸注的T細(xì)胞的遷移和擴(kuò)增。我們的研究顯示，膠質(zhì)瘤中富集了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的、跟脾臟里完全一樣，而且明顯擴(kuò)增的T細(xì)胞，這一結(jié)果直接揭示了免疫監(jiān)視在膠質(zhì)瘤中的存在。

DC疫苗是精準(zhǔn)免疫治療的理想載體

因?yàn)榧夹g(shù)上相對(duì)簡(jiǎn)單，DC疫苗一直是免疫腫瘤治療的前沿方向與熱點(diǎn)。我們認(rèn)為，一個(gè)DC疫苗的成功，必須解決以下幾個(gè)問(wèn)題：

1、 用什么樣的抗原？

2、 DC細(xì)胞如何歸巢呈遞抗原？

3、 DC細(xì)胞如何定向活化成為抗腫瘤的類型？

4、 DC細(xì)胞如何有效地活化T細(xì)胞？

5、 活化后的T細(xì)胞如何抵抗功能耗竭與死亡？

目前基因組學(xué)及基礎(chǔ)免疫研究的進(jìn)展與臨床免疫腫瘤治療的實(shí)踐已經(jīng)在這五個(gè)方面都取得了突破，因此也將新一代的DC疫苗帶到了突破的臨界點(diǎn)。

因?yàn)橛辛硕鷾y(cè)序，我們得以解決第一個(gè)問(wèn)題。對(duì)免疫治療來(lái)說(shuō)，外顯子測(cè)序是一個(gè)很好的準(zhǔn)備步驟。所有沒(méi)有針對(duì)性靶向藥物的突變，都是潛在的精準(zhǔn)免疫治療的靶點(diǎn)。特別是腦膠質(zhì)瘤，用TMZ治療或者放療之后，潛在的抗原靶點(diǎn)數(shù)目可以急劇增加，深度測(cè)序同時(shí)就是一個(gè)精準(zhǔn)抗原篩選的手段，為免疫學(xué)家提供能夠有效且安全地刺激T細(xì)胞的抗原來(lái)進(jìn)行精準(zhǔn)的免疫治療。

2015年在杜克大學(xué)腦外科的John Sampson實(shí)驗(yàn)室解決了DC疫苗細(xì)胞如何歸巢呈遞抗原的難題。他們?cè)谝粋€(gè)失敗的臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，創(chuàng)造性地加入了破傷風(fēng)疫苗的皮下注射，取得了革命性的成功。這樣的預(yù)處理雖然非常簡(jiǎn)單，卻真正地幫助DC疫苗轉(zhuǎn)移到了淋巴結(jié)，起到了活化T細(xì)胞的作用。

如何定向分化DC細(xì)胞促進(jìn)免疫，一直是天然免疫學(xué)的研究熱點(diǎn)。近二十年的基礎(chǔ)免疫學(xué)已經(jīng)完成了必要的知識(shí)積累，諸多基于小分子、抗體靶向、以及慢病毒的激活方式已經(jīng)在接受臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。尤其值得注意的是，2015-2016年，杜克大學(xué)腦瘤中心的Bigner教授與Gromeier教授聯(lián)合開(kāi)發(fā)的以脊髓灰質(zhì)炎病毒為模板的融瘤病毒，在治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的一期臨床試驗(yàn)中取得了令人振奮的突破。目前的機(jī)理性研究都表明，最重要的抗瘤機(jī)制就是對(duì)DC細(xì)胞的激活。

在解決了DC的問(wèn)題以后，如何保證T細(xì)胞的有效活化呢？這恰恰是目前免疫治療領(lǐng)域內(nèi)最激動(dòng)人心的免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷療法，及CAR-T/TCR-T細(xì)胞療法發(fā)揮功能的契機(jī)。我們可以通過(guò)過(guò)繼輸入基因改造后的CAR-T或TCR-T細(xì)胞來(lái)增加識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞的數(shù)量，再通過(guò)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，阻斷免疫檢測(cè)點(diǎn)的抑制效應(yīng)，來(lái)提高識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞的質(zhì)量。這樣的雙管齊下的策略，也正在接受臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。

總之，對(duì)免疫學(xué)家而言，我們來(lái)到了一個(gè)黃金殿堂的門檻。第一次，我們真正有信心用基礎(chǔ)免疫學(xué)的知識(shí)來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。而正是三十年來(lái)分子免疫學(xué)的知識(shí)積累告訴我們，目前多種療法（包括免疫療法及化療）聯(lián)合應(yīng)用的趨勢(shì)，其實(shí)是基礎(chǔ)免疫學(xué)早已揭示的必然。

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