只用雄性小鼠研究疼痛，對(duì)嗎？

2016年08月24日訊 疼痛與鎮(zhèn)痛有著真實(shí)而顯著的性別差異。我在研究生階段發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)，而這或多或少是個(gè)意外：我對(duì)那天早些時(shí)候所做的一次實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)做了因果再分析，發(fā)現(xiàn)我和我的同事們正在研究的藥物在雄性小鼠身上效果很好，對(duì)雌性小鼠卻毫不起效。

我當(dāng)時(shí)認(rèn)為，如此出人意料的顯著差異足以引起同事們的興趣，但我錯(cuò)了。我合作的博士后毫不理會(huì)我的發(fā)現(xiàn)，并鼓勵(lì)我繼續(xù)研究，把注意力放在“真正”的現(xiàn)象上。幸運(yùn)的是，我沒(méi)有聽(tīng)從他的建議，在我的職業(yè)生涯中，大部分時(shí)間都在研究疼痛在兩性間的差異。這種現(xiàn)象在人類和小鼠中一樣顯著，但25年后，許多疼痛研究者仍然沒(méi)有在研究中使用雌性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

數(shù)據(jù)顯示，相比于男性，女性對(duì)疼痛更敏感，耐受度也更低。然而，比起兩性疼痛強(qiáng)度的定量區(qū)別，兩性處理疼痛時(shí)的定性區(qū)別遠(yuǎn)為重要；越來(lái)越多的證據(jù)正在揭示這一點(diǎn)。舉例來(lái)說(shuō)，我和我的同事們發(fā)現(xiàn)，雌性和雄性嚙齒類動(dòng)物脊髓中處理疼痛的免疫細(xì)胞是完全不同的：雄性是小膠質(zhì)細(xì)胞，而雌性是T細(xì)胞。

諸如此類的兩性定性區(qū)別幾乎隨處可見(jiàn)：緊張所致的疼痛抑制，基因?qū)μ弁吹挠绊?，疼痛的社?huì)調(diào)節(jié)，以及對(duì)疼痛的記憶等等。甚至連實(shí)驗(yàn)人員的性別都能影響嚙齒類動(dòng)物對(duì)疼痛的敏感度。這些結(jié)果為世界各地的機(jī)構(gòu)，包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）制定的新政策--在臨床研究中必須使用兩種性別的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提供了最好的證據(jù)支持。

自2014年起，NIH規(guī)定在臨床研究中“將性別作為一項(xiàng)生物學(xué)變量”。但疼痛研究者和其他研究者仍然只在實(shí)驗(yàn)中使用雄性嚙齒類動(dòng)物。在《疼痛》期刊2015年發(fā)表的使用嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的71篇論文中，56篇只在實(shí)驗(yàn)中使用了雄性，6篇只使用了雌性（其中4項(xiàng)研究是專門針對(duì)雌性的），6篇沒(méi)有披露性別。只有3篇論文（占4.2%）確認(rèn)使用了兩種性別。這一比例與1996年到2005年并沒(méi)有多少區(qū)別。

為什么在疼痛研究中使用雌性小鼠和大鼠遇到了如此之多的阻力呢？在我與許多只使用雄性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究者的交流中，我發(fā)現(xiàn)了他們的三大擔(dān)憂。

第一，研究者擔(dān)心在實(shí)驗(yàn)中使用雌性動(dòng)物會(huì)增加實(shí)驗(yàn)的變量，因?yàn)榇菩缘男韵偌に厮綍?huì)發(fā)生波動(dòng)，從而需要檢驗(yàn)更多實(shí)驗(yàn)對(duì)象。這種擔(dān)憂看似有其道理，但在實(shí)證上是錯(cuò)誤的。雌性小鼠疼痛數(shù)據(jù)的變量并不比雄性小鼠更高，在生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物研究中，這一結(jié)論總的來(lái)說(shuō)是正確的。這似乎是因?yàn)樾坌詣?dòng)物也有自己的變變量來(lái)源：社會(huì)等級(jí)。雄性嚙齒類動(dòng)物會(huì)與同性爭(zhēng)奪社會(huì)地位，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是處于從屬還是支配地位、競(jìng)爭(zhēng)發(fā)生在多久以前都會(huì)影響實(shí)驗(yàn)。

其次，許多研究人員認(rèn)為NIH的政策是在強(qiáng)迫他們擴(kuò)大樣本量，而這會(huì)大大增加實(shí)驗(yàn)成本。這種觀點(diǎn)也是錯(cuò)誤的：這一政策只要求在所有實(shí)驗(yàn)中適當(dāng)考慮性別因素，而并不要求產(chǎn)生足夠的統(tǒng)計(jì)功效，以辨別出所有的定量性別區(qū)分--后者的確會(huì)提高實(shí)驗(yàn)成本。

NIH的政策只要求雌性實(shí)驗(yàn)對(duì)象的數(shù)量足以讓研究者觀察到重大的性別分野，比如我們的發(fā)現(xiàn)（兩性使用不同的免疫細(xì)胞處理疼痛）。這只要求半數(shù)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象是雌性，這個(gè)限制條件絲毫不會(huì)影響實(shí)驗(yàn)成本。雖然這種平分方法無(wú)法檢測(cè)出微小的區(qū)別，但卻能揭示出重大的性別差異。

比起因?yàn)闆](méi)人研究而對(duì)一切性別區(qū)分一無(wú)所知，發(fā)現(xiàn)這些唾手可得的成果顯然是更為明智的做法。此外，發(fā)現(xiàn)性別區(qū)別能讓論文變得更加有趣，或許還能把一篇論文變成兩篇。我實(shí)在很難看到這種做法有什么壞處。

在我看來(lái)，研究人員們的第三個(gè)憂慮是有據(jù)可循的：評(píng)議者可能會(huì)要求科學(xué)家在發(fā)情周期的每個(gè)階段重復(fù)實(shí)驗(yàn)。但我必須指出，要研究性腺激素的影響還有更好的方法，而且，兩性在疼痛方面的許多區(qū)別實(shí)際上來(lái)自睪酮。

重要的是，研究者有義務(wù)解決對(duì)社會(huì)有重大影響的問(wèn)題。疼痛患者大多是女性，如果我們只使用雄性嚙齒類動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)，得出可能只對(duì)男性有效的結(jié)果，那么我們就辜負(fù)了自己的職責(zé)。我想對(duì)從事疼痛研究的同僚們說(shuō)：從今天起，在你的實(shí)驗(yàn)中加入雌性小鼠和大鼠。你不會(huì)受到損失，但苦于疼痛的男性和女性都會(huì)從中大大受益。

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