解析大型外顯子組數(shù)據(jù)庫,助力罕見疾病領(lǐng)域研究

2016年08月22日訊 近日，來自MIT博德研究所和哈佛大學(xué)的研究人員通過研究解析并分析了迄今為止最大規(guī)模的人類蛋白質(zhì)編碼序列集合，作為ExAC的成員，研究者們從2014年就開始在研究團(tuán)體間進(jìn)行原始數(shù)據(jù)的公開，ExAC（Exome Aggregation Consortium）是一個(gè)由多個(gè)國家的科研機(jī)構(gòu)組成的外顯子組測序數(shù)據(jù)共享平臺(tái)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究者對(duì)來自全世界的外顯子組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析（其中一部分是2015年國際基因組大會(huì)上展示的相關(guān)數(shù)據(jù)），他們強(qiáng)調(diào)了利用大型數(shù)據(jù)庫的重要性，因?yàn)榛诖笮蛿?shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，研究者們就可以鑒別出引發(fā)罕見疾病的突變以及對(duì)突變非常敏感的基因，包括功能缺失的基因等，相關(guān)的研究成果發(fā)表在了8月17日的Nature雜志上。

來自多倫多大學(xué)的研究人員Stephen Scherer指出，這項(xiàng)工作的重要部分就是大量的外顯子組數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以幫助研究人員和臨床研究團(tuán)隊(duì)以很多方式來利用。華盛頓大學(xué)的研究者Jay Shendure表示，這是我們對(duì)人類基因組進(jìn)行實(shí)質(zhì)性研究最為深入的一次。

博德研究所的Daniel MacArthur教授說道，蛋白質(zhì)編碼序列雖然在人類基因組中不到2%，但其卻是我們能夠進(jìn)行最好理解的基因組部分，而且這些基因組區(qū)域的信息往往和大部分突變引發(fā)的嚴(yán)重疾病直接相關(guān)。MacArthur和同事將來自20多個(gè)特殊疾病研究團(tuán)隊(duì)研究者所提供的外顯子組數(shù)據(jù)進(jìn)行混合，隨后他們創(chuàng)建了一個(gè)來自60706名個(gè)體中超過740萬個(gè)遺傳變異體的清單，該數(shù)據(jù)庫的大小是此前任何一個(gè)外顯子組數(shù)據(jù)庫的10倍，這些信息占據(jù)了幾乎一千T字節(jié)的存儲(chǔ)（a petabyte of），1 petabyte相當(dāng)于1百萬個(gè)千兆字節(jié)（gigabytes），據(jù)研究者介紹，這個(gè)數(shù)據(jù)庫的信息相當(dāng)于4000臺(tái)筆記本電腦中原始數(shù)據(jù)的集合。

研究者表示，許多研究計(jì)劃都直接研究常見的人類疾病，同時(shí)都獲得了不同的成功，但實(shí)際上除了預(yù)期的目的，這些數(shù)據(jù)或許還有其它用途。研究者M(jìn)onkol Lek就表示，在基因組區(qū)域，尤其是易于突變的基因組區(qū)域中，平均每隔8個(gè)堿基對(duì)我們都能發(fā)現(xiàn)突變的存在，通常我們都會(huì)不斷捕捉到相同的突變，而這就表明，這些數(shù)據(jù)庫足夠大，從而使得這些區(qū)域中的突變慢慢變得飽和，一旦數(shù)據(jù)庫不夠大研究者就不能看到在特殊的位點(diǎn)上看到可能性的遺傳突變，于是研究者就捕捉到了63%的幾乎所有可能性的同義突變，當(dāng)然這讓研究者非常激動(dòng)。

大量的外顯子組數(shù)據(jù)可以幫助研究人員在此前認(rèn)為具有致病性的192個(gè)等位基因突變體（ExAC數(shù)據(jù)庫中具有相對(duì)較高的頻率）中發(fā)現(xiàn)183個(gè)突變體實(shí)際上很有可能是良性的；同時(shí)研究小組還鑒別出了3230個(gè)基因和突變不耐受直接相關(guān)，甚至當(dāng)基因的第二個(gè)拷貝是野生型的也是如此；研究者指出，這些基因中有72%的基因和任何一種疾病的發(fā)病都無關(guān)，這就說明，利用來自表面健康人群的數(shù)據(jù)就可以發(fā)現(xiàn)一旦基因突變就會(huì)引發(fā)人類疾病的發(fā)生。

來自帝國理工學(xué)院的研究者Roddy Walsh表示，ExAC數(shù)據(jù)庫利用了來自7個(gè)不同的對(duì)照研究和常見疾病梯隊(duì)分析研究中樣本的外顯子組測序的結(jié)果，通過重新分析整個(gè)數(shù)據(jù)庫中的遺傳突變，就可以幫助產(chǎn)生一致性且具有高度準(zhǔn)確性的罕見突變數(shù)據(jù)。Walsh指出，利用收集的遺傳信息我們就可以評(píng)估參與多基因遺傳性疾病發(fā)生的基因的表達(dá)情況，如今研究小組已經(jīng)將ExAC的數(shù)據(jù)同7855名臨床心肌病患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析，研究者們發(fā)現(xiàn)，許多和心肌病假設(shè)相關(guān)的基因似乎都不太可能會(huì)引發(fā)心肌病的發(fā)生；通過重點(diǎn)關(guān)注已經(jīng)證實(shí)的基因，研究者希望可以通過減少不確定和假陽性結(jié)果的出現(xiàn)數(shù)量，來改善對(duì)心肌病的臨床遺傳檢測。

在一項(xiàng)研究報(bào)告中，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine）的研究者Douglas Ruderfer及其同事通過對(duì)ExAC數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)的拷貝數(shù)目變異（CNVs）的模式和頻率進(jìn)行分析，研究者發(fā)現(xiàn)，至少在長度為1000個(gè)堿基對(duì)的序列中，CNVs序列的缺失或獲得都非常罕見，而且相比單核苷酸的改變或插入、缺失突變而言，CNVs都很難檢測，研究者認(rèn)為，平均而言單個(gè)外顯子組都會(huì)包含0.81個(gè)刪除的基因和1.75個(gè)重復(fù)的基因。

當(dāng)前ExAc數(shù)據(jù)庫代表了來自非洲/非洲裔美國人、拉丁美洲、東亞、歐洲及東南亞后裔個(gè)體的信息，對(duì)于研究者M(jìn)acArthur而言，將來的研究目標(biāo)就是填補(bǔ)被忽視人群的相關(guān)數(shù)據(jù)信息，其中包括來自中東和非洲部分地區(qū)人群的信息等。最后研究者說道，進(jìn)行這項(xiàng)計(jì)劃的目的就是在今年10月份舉辦的美國人類遺傳學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)布幾乎兩倍數(shù)量的人群外顯子組的最新數(shù)據(jù)。

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