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Cell,Stem,Cell：利用干細胞制造出的心肌細胞有助精準心血管醫(yī)療取得進展

夕陽紅 2024-06-06 19:58:09

2016年08月22日訊 在一項新的研究中

，來自美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)利用人誘導性多能干細胞（iPS細胞）制造的心肌細胞忠實地反映供者天然的心臟組織中關(guān)鍵基因的表達模式
。因此
，這些細胞能夠被用來預測病人是否可能經(jīng)歷藥物相關(guān)的心臟損傷。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月18日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上
，論文標題為“Transcriptome Profiling of Patient-Specific Human iPSC-Cardiomyocytes Predicts Individual Drug Safety and Efficacy Responses In Vitro”。

這一發(fā)現(xiàn)驗證了利用這樣的細胞測試某些藥物的潛在心臟毒性和設(shè)計用于治療心肌病等疾病的新療法

。研究人員認為
，在病人接受治療之前，精確地找出哪些人可能遭受心臟損傷可能改善很多藥物的安全記錄
。

論文通信作者

、斯坦福大學醫(yī)學院斯坦福心血管研究所主任
、心血管醫(yī)學教授和放射學教授Joseph Wu博士說，“在臨床試驗中
，30%的藥物最終因安全性而被撤回
。這項研究證實這些細胞起著一種功能性讀出器的作用：預測病人的心臟如何可能對特定的藥物治療作出反應和鑒定出哪些人應當避免某些療法?div id="d48novz" class="flower left">
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測試心臟組織

利用容易獲得的皮膚或血液樣品構(gòu)建iPS細胞的能力引發(fā)再生醫(yī)學概念變革

，并且使得在診所中制造很多種人組織成為可能。然而
，人們想知道這種制造iPS細胞的過程和隨后誘導這些iPS細胞變成其他的組織是否可能影響基因表達模式
，以及所產(chǎn)生的特定細胞發(fā)揮功能的方式。如果這樣的話
，這些變化可能限制它們的臨床用途
。

在這項新的研究中，Wu

、第一作者Elena Matsa和他們的同事們利用源自并不知道是否有遺傳傾向產(chǎn)生心臟問題的7個人的iPS細胞制造出心肌細胞
。他們對這些心肌細胞產(chǎn)生的RNA分子進行測序以便了解它們正在表達哪些蛋白和表達多少。他們隨后比較了每個人體內(nèi)的結(jié)果---研究源自每個人的幾批iPS細胞制造出的心肌細胞的基因表達模式---以及在這7人之間進行比較
。

他們也研究了源自每個人的心肌細胞如何對劑量增加的兩種藥物---一種藥物被稱作羅格列酮

，有時被用來治療2型糖尿病
；另一種被稱作他克莫司
，作為一種免疫抑制劑抑制移植器官排斥---作出反應。這兩種藥物中的每一種與一些人體內(nèi)的不良心臟影響相關(guān)聯(lián)
，但是預測哪些人將會經(jīng)歷心臟損傷在此之前一直是不可能的
。

Matsa說，“我們發(fā)現(xiàn)由源自每個人的iPS細胞產(chǎn)生的心肌細胞的基因表達關(guān)聯(lián)性非常良好

。但是這7人之間存在顯著的差異
，特別是參與代謝和應激反應的基因的表達模式。事實上
，這7人中的一人在一種關(guān)鍵性的代謝途徑中表現(xiàn)出非常異常的基因表達
。”

鑒定出一種異常反應

研究人員發(fā)現(xiàn)

，相比于其他人
，來自這個人的心肌細胞對羅格列酮作出不同的反應。人們對它在心臟功能上的影響的擔憂導致這種藥物在歐洲被撤回
，并且導致它在美國的使用受到嚴格限制
。

Matsa說，“這個人的心肌細胞產(chǎn)生異常數(shù)量的活性氧

，不能夠再生它們的線粒體
，而且當接觸到羅格列酮時
，相比于來自其他人的心肌細胞，它們比較弱地收縮
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盡管研究人員不能夠鑒定出可能導致這樣一種結(jié)果的特異性基因突變，但是他們通過比較這個人的心肌細胞基因表達模式和不受影響的其他人的心肌細胞的基因表達模式

，能夠精確地找出一種重要的參與對這種藥物作出反應的代謝途徑
。他們也能夠通過使用一種基因組編輯技術(shù)提高這個途徑中的一個基因的表達和恢復正常功能來校正這種缺陷。

最后

，盡管研究人員證實這種有意義的基因表達模式差異在這7個人中存在
，但是他們迄今為止還不能確信這些源自iPS細胞的心肌細胞忠實地復制每個人體內(nèi)天然的心臟組織。為了研究這一點
，他們構(gòu)建出源自另外接受過心臟活組織檢查或移植的3個人的iPS細胞
。他們隨后對這些源自iPS細胞的心肌細胞和相匹配的天然心臟組織進行比較，并且證實這兩者的基因表達模式在很多重要的方面存在關(guān)聯(lián)性---特別是對參與在心臟功能中發(fā)揮至關(guān)重要作用的代謝途徑的基因而言
。

Wu說

，“很多人談?wù)摼珳梳t(yī)療或精準健康，但是僅有少量針對如何以一種臨床有意義的方式執(zhí)行它的例子
。我認為這種源自病人的iPS細胞平臺允許我們不僅預測人體的功能
，而且也學會更多地了解關(guān)鍵性的疾病相關(guān)途徑?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">！?/p>

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