神經(jīng)性疼痛：分型論治效果好

2016年08月19日訊 神經(jīng)性疼痛患者依靠傳統(tǒng)藥物來緩解疼痛。研究者們試圖對神經(jīng)性疼痛進行更有意義的分類，從而幫助患者更好地選擇藥物。

兩年前，神經(jīng)科學(xué)家Soren Sindrup低調(diào)地發(fā)表了一項成功的臨床1期試驗的成果。在這個試驗里，Sindrup等人并沒有提出一個新的藥物，而是重新利用了一種已有的藥物來治療神經(jīng)性疼痛。盡管如此，一些疼痛研究人員認為，這項試驗可能改變神經(jīng)性疼痛領(lǐng)域的規(guī)則--研究者看待神經(jīng)性疼痛的一個轉(zhuǎn)折點。

這種慢性疼痛源自感知、傳輸或加工環(huán)境刺激信號的神經(jīng)的損傷。多種情況，包括脊髓損傷、糖尿病和化療都會造成這種疾病。目前的患者分型通常是基于神經(jīng)損傷來源。但丹麥歐登塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Odense University Hospital）的Sindrup等人卻另辟蹊徑，根據(jù)患者的疼痛癥狀進行分型，這樣可以方便研究人員尋找各分型對應(yīng)的治療。這對神經(jīng)性疼痛治療具有重要作用。 倫敦帝國學(xué)院（Imperial College London）的疼痛研究人員Andrew Rice指出，目前，即使是最好的藥物，也只有七分之一到四分之一的患者能得到50%的緩解。

越來越多的疼痛研究人員認為，可以通過分析癥狀來探索潛在的神經(jīng)損傷，從而提高治療效果。羅馬大學(xué)（Sapienza University）的神經(jīng)學(xué)家Giorgio Cruccu拿神經(jīng)性疼痛與另一種神經(jīng)疾病癲癇進行類比。他表示，癲癇沒有通用的治療。相反，要根據(jù)癲癇的類型區(qū)別治療。疼痛的分型非常麻煩，因為醫(yī)生一般是根據(jù)病人的說法，而非外在的現(xiàn)象來分型。醫(yī)生正試圖設(shè)計出更復(fù)雜的診斷工具，定量分析疼痛--也許患者將迎來循證治療的新時代。

客觀測試

疼痛最先由皮膚上的周邊感受器--傷害感受器（一種對潛在的、如熱或機械創(chuàng)傷等傷害來源發(fā)生響應(yīng)的神經(jīng)元）識別。傷害感受器通過專門的神經(jīng)纖維傳輸信號到脊髓，并從脊髓傳到大腦。這個過程的任何部分中斷，都能觸發(fā)持久不適。損傷不同，患者感受到的疼痛也不一樣--燒灼感或電擊樣痛、發(fā)麻。并非所有的損傷都導(dǎo)致相同的疼痛癥狀。例如，患有帶狀皰疹后神經(jīng)痛（帶狀皰疹爆發(fā)后，通常會產(chǎn)生這類神經(jīng)性疼痛）常常有類似于觸電的自發(fā)性疼痛，但部分人會出現(xiàn)痛覺超敏的情況--物理接觸的痛感，如布料摩擦肌膚的疼痛。在過去二十年中，臨床研究人員已經(jīng)開始理解，不同的癥狀可以幫助尋找疼痛的不同機制。德國Ruhr大學(xué)附屬Bergmannsheil醫(yī)院疼痛專家Christoph Maier指出，現(xiàn)在，他們都支持這種理論。有文獻提示，盡管很多患者疼痛的起源相同，但疼痛的機制不同。

如果這些癥狀的確代表不同的機制，這將有助于解釋為什么同一組的病人對同一種藥物的響應(yīng)大不相同。法國凡爾賽大學(xué)（Saint-Quentin-en-Yvelines University）的神經(jīng)學(xué)家Nadine Attal指出，他們正在嘗試開發(fā)根據(jù)癥狀分型的工具，這樣能間接區(qū)別疼痛機制。在過去的十年中，研究者們已經(jīng)開發(fā)了一些問卷，如painDETECT、 Douleur Neuropathique和更詳細的神經(jīng)病理性疼痛癥狀量表（Neuropathic Pain Symptom Inventory， NPSI），這些問卷有助于區(qū)分神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛和其它原因的疼痛。NPSI進一步對病人進行細分。這些問卷可以在幾分鐘之內(nèi)完成，且已被證明能可靠地評估疼痛的性質(zhì)和強度。

但問卷不能客觀衡量痛苦，也無法鎖定誘發(fā)因素。為此，Maier等人和德國神經(jīng)性疼痛研究網(wǎng)（German Research Network on Neuropathic Pain， DFNS）合作，設(shè)計了一系列定量感覺測試（quantitative sensory testing， QST）。QST包括用于確定疼痛是否由冷熱刺激誘發(fā)的冷熱探針和細細長長的、用于確定皮膚的觸碰敏感性的須狀纖維引起的。加拿大金斯敦女王大（Queen's University）的麻醉師Ian Gilron表示，如果你痛感超敏，那么小纖維扎手，都會覺得疼痛。QST可以幫助研究人員測量不同類型的感覺神經(jīng)的響應(yīng)，包括檢測疼痛刺激的小神經(jīng)和傳輸有關(guān)運動和振動信息的大神經(jīng)。雖然臨床上可使用QST測量和監(jiān)控疼痛癥狀，但這個過程屬于勞動密集的活動，而且需要大量培訓(xùn)。此外，由于不同人，甚至同一個人的疼痛響應(yīng)具有多樣性，所以QST更適合亞分型，而不適合用于個體診斷。

疼痛領(lǐng)域常用的皮膚活檢能從組織層面提供相關(guān)機制信息?！盋ruccu指出，你可以通過直接數(shù)表皮中神經(jīng)末梢的數(shù)目來確認小神經(jīng)的缺失。他還提倡使用單個神經(jīng)功能測試。Cruccu還表示，這種技術(shù)能“提供不受認知偏差影響的客觀信息”。雖然這種神經(jīng)生理學(xué)測試可以揭示神經(jīng)損傷的性質(zhì)，但成本高，而且需要專門的設(shè)備及專業(yè)知識--而且一些尖端工具尚未在臨床上得到驗證。

亞分型

研究人員仍在糾結(jié)如何改變神經(jīng)性疼痛的診斷規(guī)則，但初步研究已證實這一理念--更深入的疼痛癥狀評估可能會提高治療效果。例如，Sindrup的臨床試驗中，盡管招募的患者具有不同的神經(jīng)性創(chuàng)傷，但是他們采用QST預(yù)測對藥物產(chǎn)生響應(yīng)的共同特點。研究人員發(fā)現(xiàn)，“易感傷害感受器”（對溫度和物理刺激敏感）型患者對抗驚厥藥物奧卡西平產(chǎn)生響應(yīng)的概率比“非易感傷害感受器”型患者高2倍以上。這種差異從機制上也說得過去：Sindrup等人指出，奧卡西平阻斷了負責(zé)發(fā)送神經(jīng)信號的鈉通道蛋白，易傷害感受器型患者的這一蛋白很可能過于活躍。

這項研究是為數(shù)不多的根據(jù)患者疼痛特點進行分型的研究之一，其他組也使用了類似的技術(shù)。通過使用一個A型肉毒毒素（一種抑制疼痛神經(jīng)激活的藥物）試驗中的QST和皮膚活檢數(shù)據(jù)，Attal等人發(fā)現(xiàn)，疼痛超敏且表皮疼痛感覺神經(jīng)較多的患者更可能對A型肉毒毒素產(chǎn)生響應(yīng)。Attal的同事Didier Bouhassira的小組正準備發(fā)表一份研究報告，以對一項失敗的、包含1200名患者的嚴重神經(jīng)性疼痛藥物試驗進行回顧分析。這些發(fā)現(xiàn)有助于實現(xiàn)分型治療。今后的試驗設(shè)計也會更注重病人癥狀分型，醫(yī)生也會更注意對癥治療。

整合多種診斷方法的數(shù)據(jù)有助于病人分型。貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的神經(jīng)學(xué)家Roy Freeman等人，分析了過去臨床試驗中的QST和NPSI數(shù)據(jù)，他們選擇了四種似乎可以將病人進行分型的癥狀模式。這些特征可作為辨別神經(jīng)疼痛的標準，例如，把對冷、壓力等敏感的疼痛類型與刺痛類型聯(lián)系起來。

研究人員希望，這種相關(guān)性能揭示疼痛的根源。DFNS和創(chuàng)新藥物活動（Innovative Medicines Initiative， IMI）運營的歐洲病人登記平臺正在更深入地尋找分型標準。負責(zé)該項目數(shù)據(jù)部分的Maier指出，他們的試驗包含了約4000個病人，收集的信息包括體感信息、臨床數(shù)據(jù)、QST數(shù)據(jù)、顯微數(shù)據(jù)和皮膚活檢數(shù)據(jù)，在一些情況下，甚至包括基因數(shù)據(jù)。

盡管只有少數(shù)幾個試驗支持該理念，很多團隊--包括美國臨床試驗方法、測定及疼痛評估組織（Initiative on Methods， Measurement， and Pain Assessment in Clinical Trials， IMMPACT） --都計劃在臨床試驗中使用這些表型分型工具?，F(xiàn)在，最熱情的擁護者來自學(xué)術(shù)界；制藥公司仍在觀望。出現(xiàn)這種情況的其中一個原因是更精細的分型會縮小制藥公司新藥物的消費群體。Rice指出，例如，藥企的臨床試驗成功后，新藥可能只被批準用于一小類病人，而非所有患有該疾病的病人。

Cruccu表示，盡管如此，越來越多的試驗開始使用快速調(diào)查問卷，因為這樣既不增加成本，又能提高成功率。即使一個試驗看似不成功，但是這些數(shù)據(jù)都可以用于尋找對該藥物可能產(chǎn)生響應(yīng)的亞群體。Maier則表示，Sindrup等人的試驗結(jié)果表明，許多試驗的失敗都隱藏著成功的提示：僅有某一亞型對藥物有響應(yīng)，而其它亞型對該藥物無響應(yīng)。

目前，現(xiàn)有的診斷工具只能提供神經(jīng)疼痛的基本信息。鑒于有效療法的匱乏，即使是很小的進步都會帶來巨大的改變--尤其是新一代止痛藥問世的時候。Rice指出，如果有辦法能找到對藥物產(chǎn)生響應(yīng)的亞群體，同時臨床試驗中也格外關(guān)注這一點，那么神經(jīng)性疼痛的治療效果將會有巨大的提高。

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