糖尿病：遺傳上的不解之謎

妙手生春 2024-06-07 11:14:49

2016年08月16日訊目前最大的2型糖尿病DNA測序研究表明

，與預(yù)期不同

，低頻和罕見的基因變異并不明顯增加疾病風(fēng)險(xiǎn)

。

2型糖尿病是疾病和死亡的一個(gè)重要因素

，對非洲人

、拉美裔美國人和亞裔人種更是如此

。很多跡象顯示

，糖尿病有家族遺傳跡象

。2012年

，一項(xiàng)對10萬多個(gè)來自不同民族種群的個(gè)體進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study， GWAS）的研究試圖尋找糖尿病的常見風(fēng)險(xiǎn)突變

。但結(jié)果顯示

，僅有10%的風(fēng)險(xiǎn)跟遺傳因素相關(guān)。另一個(gè)大型研究是尋找影響個(gè)體疾病風(fēng)險(xiǎn)的罕見突變或突變組合

。該研究中

，F(xiàn)uchsberger等人全面評估了影響2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的罕見突變。

作者對來自5個(gè)民族種群

、大約6500位2型糖尿病患者和6400位健康對照進(jìn)行外顯子--包含蛋白編碼區(qū)的序列（占人類基因組的約1-2％）--測序

。他們還對大約1300位患者和1300位對應(yīng)血統(tǒng)的健康對照進(jìn)行全基因組測序。經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制后

，全基因組測序顯示

，不同人之間，大約有2700萬個(gè)不同的序列或堿基

。

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Fuchsberger等人發(fā)現(xiàn)，126個(gè)位于4個(gè)基因中的突變與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

。這四個(gè)基因分別是TCF7L2

、ADCY5、CCND2和EML4

。前兩個(gè)之前已被鑒定為包含常見糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)變異的基因

，而第三個(gè)基因CCND2則是較少發(fā)生的突變。EML4基因包含一個(gè)常見的

、但未從GWAS分析中發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)突變

。

關(guān)鍵的是，沒有明顯證據(jù)顯示

，罕見或偶發(fā)疾病相關(guān)突變存在于調(diào)控基因表達(dá)的調(diào)節(jié)元件或編碼序列中

。對比GWAS分析和全基因組分析數(shù)據(jù)

，研究者們發(fā)現(xiàn)，全基因組測序分析僅多發(fā)現(xiàn)一個(gè)存在于PAX4基因中的風(fēng)險(xiǎn)突變

。該突變之前已在東亞人種中檢出

。

為了擴(kuò)大搜索范圍，作者們把受試人數(shù)擴(kuò)大到9萬個(gè)

。他們使用定制的陣列（一種專門分析糖尿病相關(guān)突變可能存在的特定區(qū)域的工具）分析了參與者的DNA

，從而減少產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)量。在這個(gè)擴(kuò)展的數(shù)據(jù)集中

，他們發(fā)現(xiàn)了另外18個(gè)分布在13個(gè)基因中的常見突變

。其中一個(gè)存在于MTMR3中的突變未被GWAS檢出。

Fuchsberger等人得出的結(jié)論是

，沒有證據(jù)顯示罕見或低頻突變能影響糖尿病疾病風(fēng)險(xiǎn)

。相反，作者認(rèn)為

，幾乎所有的糖尿病顯著相關(guān)的突變都是人群中的常見突變

，都能由GWAS檢出。

如果常見突變對糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)相對有限

，且如果罕見或低頻突變對疾病風(fēng)險(xiǎn)也沒有明顯關(guān)聯(lián)

，那么糖尿病的元兇是什么呢？糖尿病一度被稱為“遺傳學(xué)家的惡夢”

，但事實(shí)好像并非如此

。是不是遺傳學(xué)家們忽略了什么呢？能不能使用其它遺傳工具再分析看看

？

其中一種方法是繼續(xù)擴(kuò)大測序范圍

，對更多人進(jìn)行全基因組測序。受試人數(shù)在基因組學(xué)研究中的確重要

，但目前的工作表明

，增加樣本數(shù)量并不會明顯增加疾病相關(guān)基因或突變的數(shù)目。不過

，增加樣本數(shù)量的成本出奇的低

。美國國立衛(wèi)生研究院的幾個(gè)項(xiàng)目，包括跨組學(xué)精密醫(yī)療項(xiàng)目（Trans-Omics for Precision Medicine program）

、常見疾病基因組學(xué)中心（Centers for Common Disease Genomics）和個(gè)性化醫(yī)學(xué)項(xiàng)目都免費(fèi)提供全基因組測序和相關(guān)表型數(shù)據(jù)（糖尿病相關(guān)性狀的特質(zhì)的嚴(yán)重程度）

。盡管這樣的大規(guī)模分析產(chǎn)出非常少，但是發(fā)現(xiàn)少數(shù)罕見突變--例如

，那些能導(dǎo)致基因失去功能的突變

，如一個(gè)存在于PCSK9中的突變--就有重要影響。

有很多其它方法可以取代增加樣本數(shù)量

。這些方法包括：僅關(guān)注那些能增加特定有害表型風(fēng)險(xiǎn)的突變

，分析低風(fēng)險(xiǎn)人群的基因，考慮其它遺傳“結(jié)構(gòu)”

，如糖尿病疾病風(fēng)險(xiǎn)主要來自于多個(gè)常見突變的共同作用

。此外，遺傳風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該結(jié)合復(fù)雜環(huán)境因素來綜合評價(jià)

。例如

，超重并不總是導(dǎo)致糖尿病，但脂肪組織能增加胰島素抵抗

。相比于臀部和大腿脂肪

，腹部脂肪更能增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。體育鍛煉不僅能控制體重